糖尿病的药物治疗-胰岛素及其类似物临床应用-上课用 (1)

糖尿病的药物治疗 -胰岛素及其类似物临床应用临床药学 朱深银 Ph.D

内 容 糖尿病概述

糖尿病治疗目标 糖尿病的治疗及药物分类 胰岛素与其类似物的临床应用 胰岛素及类似物与口服降糖药物的联合应用2009-2-26 2

朱深银

糖尿病药物治疗

糖尿病概述 糖尿病(diabetes mellitus,DM)的发病情况 全球超过2.5亿，每10秒钟就有2人被诊断为新发糖 尿病，1人死于糖尿病相关性疾病。 我国 1980年患病率为0.67%,1994年达2.51%,1996 年3.6%,目前 患病总人数约5000万，每年新增病人 近100万。

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糖尿病药物治疗

糖尿病概述糖尿病的分型

1型糖尿病 2型糖尿病 ：占90%以上 特殊类型糖尿病 遗传缺陷、药物或化学物质性、继发性、 相关联的其他遗传缺陷者 妊娠期糖尿病2009-2-26 朱深银 糖尿病药物治疗 4

糖尿病概述 糖尿病特点 由胰岛素分泌或/和作用缺陷引起的以慢性高血糖 为特征的代谢紊乱症群 糖代谢紊乱、蛋白质和脂肪代谢异常、代谢综合征 久病者可引起多系统慢性并发症 严重时可出现急性代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒、 高渗性昏迷等。2009-2-26 朱深银 糖尿病药物治疗 5

糖尿病的病理生理学碳水化合物 消化酶

葡萄糖

脂肪 分解过多

β-细胞 分泌缺陷 葡萄糖 摄取减少

肝糖 产生过多 靶组织存在胰岛素抵抗

糖尿病概述 危害性 危害大，高致残、 高死亡 久病可发生慢性并发症:大血管并发症，微血管并发症 是导致病人残疾和死亡的主要原因 死亡的第四大疾病

防治面临的挑战认识不足：早期无症状，不引起重视，宣传混乱 治疗不达标2009-2-26 朱深银 糖尿病药物治疗 7

糖尿病的治疗-综合治疗 糖尿病教育和自我监测血糖 饮食治疗

运动治疗 药物治疗

降血糖治疗 针对危险因素和并发症的治疗2009-2-26 朱深银 糖尿病药物治疗 8

糖尿病治疗目标 糖尿病诊断标准(静脉血浆)空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol L-1 随机血糖或者OGTT2 h血糖≥11.1 mmol L-1 糖尿病治疗目标 长期、稳定控制血糖-减少并发症发生 针对代谢紊乱的危险因素-纠正脂代谢紊乱、控制血压、减重、阿司匹林和 戒烟

血糖控制良好标准( WHO推荐)空腹血糖(FPG)≤6.1mmol L-1, 餐后血糖(PPG)≤8.0mmol L-1 老年空腹血糖(FPG)≤7.0mmol L-1,餐后血糖(PPG)≤10.0mmol L-12009-2-26 朱深银 糖尿病药物治疗 9

降血糖药物分类-作用环节 针对胰岛素不足的药物胰岛素制剂、胰岛素降解抑制剂、胰岛素促泌剂(磺脲类、 格列奈类)

针对胰岛素抵抗的药物噻唑烷二酮类(胰岛素增

敏剂)、双胍类药物、胰岛素受体 激动剂

针对葡萄糖产生过多的药物α-葡萄糖苷酶抑制剂、糖异生抑制剂2009-2-26 朱深银 糖尿病药物治疗 10

降血糖药物分类-给药途径 胰岛素及其类似物

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口服降糖药

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常用口服降血糖药的分类 促进胰岛B细胞分泌胰岛素剂 磺脲类降糖药(SUs)

餐时血糖调节剂(瑞格列奈、那格列奈) 促进靶组织对葡萄糖摄取和利用的药物 双胍类(二甲双胍) 抑制肠道葡萄糖吸收的药物: α-糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂(TZDs):噻唑烷二酮类，双胍类2009-2-26 朱深银 糖尿病药物治疗 12

胰岛素来源及结构 分泌：胰岛B细胞(占胰岛细胞总数的60%) 调控：血糖上升，刺激胰岛素的分泌

结构：小分子量蛋白质，有A、B两个肽链，由51 个氨基酸残基组成，人胰岛素分子量为5808 来源：动物(猪或牛)、半合成人胰岛素、基因 重组人胰岛素、人胰岛素类似物2009-2-26 朱深银 糖尿病药物治疗 13

INSULIN 结构S S

A-chain 21 aa21

S

S S

S

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29

B-chain 30 aa

种属差异：A链- A8 A10, B链- B30 类似物：A链- A21, B链- B28 B292009-2-26 朱深银 糖尿病药物治疗 14

胰岛素制剂纯化情况 重结晶法(1970年以前)

制剂中含相当多杂质，达1-2万ppm 单峰胰岛素(monopeak insulin)

凝胶过滤法提纯

杂质少于50 ppm

单组分胰岛素(monocomponent insulin)

凝胶过滤+离子交换树脂层析 杂质<10ppm 高纯度胰岛素

凝胶过滤+离子交换树脂层析 杂质<1ppm 纯化的进步，大大减少了杂质蛋白免疫原性所引起的并发症

胰岛素过敏、胰岛素抵抗、局部脂肪萎缩2009-2-26 朱深银 糖尿病药物治疗 15

人与动物胰岛素种属差异 免疫原性上的差别 人：免疫原性小 过敏反应少 生物学活性及药效学上的差别 生物学活性基本无差别

药效学：人RI皮下注射后吸收较快，起效时间较早

副作用 人：过敏反应少，胰岛素抵抗轻, 低血糖发生较多2009-2-26 朱深银 糖尿病药物治疗 16