急性心肌梗死溶栓治疗的新进展

急性心肌梗死溶栓治疗的新进展

高润霖

80年代以来，急性心肌梗死（AMI）治疗进入了再灌注治疗的年代，其中最常用的再灌注治疗方法是溶栓治疗。几组大规模随机双盲对照临床试验如GISSI（意大利链激酶溶栓治疗AMI研究）、 ISIS-2［国际心肌梗死(MI)存活研究-2］、 ASSET（斯堪地那维亚早期溶栓治疗）， AIMS（APSAC治疗病死率研究）和ISAM（静脉注射链激酶治疗AMI）等已证实，溶栓治疗组病死率较安慰剂组降低25%～47%。近年来在溶栓降低病死率的机制、溶栓药物之间疗效的比较，用药方案的改进及新的纤溶酶原激活剂的研制等方面又取得了不少进展，现简述如下。

一、冠状动脉血流灌注与AMI病死率

溶栓治疗降低AMI病死率的主要机制是由于恢复冠状动脉(冠脉)血流，从而保护并挽救缺血（尚未坏死）的心肌。GUSTO-1(全球应用链激酶和组织型纤溶酶原激活剂治疗闭塞冠脉临床试验-1) 造影研究证实，溶栓治疗后90分钟冠脉造影显示的MI溶栓治疗临床试验血流分级（TIMI）与AMI病死率显著相关，TIMI 0、1级（未再通）者病死率为8.9%，TIMI 2级（不完全再通）者为7.4%，TIMI 3级（完全再通）者为4.4%。在该临床试验中，重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)90分钟冠脉通畅率（TIMI 2和3级）为81％，TIMI 3级为54％，明显高于链激酶（SK）加皮下注射肝素（分别为54％和29％）；与其相对应，rt-PA 30天病死率为6.3%，SK为7.2%，rt-PA较SK的30天病死率相对减少14％。由此计算，大约需多开通20条动脉（达到TIMI 3级血流）才能多挽救一个生命。 溶栓治疗使冠脉再通是一主要目标，而达到再通的速度也同等重要。在MI过程中使冠脉尽早再通比晚期再通更有意义。因此，大量研究工作旨在设计新的溶栓治疗方案，以使再通率高于目前作为溶栓治疗参比的rt-PA 90分钟输注方案。同时，研究者们也在设法减少MI发病至再通的时间，一方面尽早开始治疗，另一方面一旦治疗开始能促进更快的血栓溶解。

二、大规模临床试验为溶栓剂临床用药提供了指导和依据

1.链激酶（SK）：目前国际上通常采用的给药方法为150万U溶于100ml生理盐水或5％葡萄糖中，于1小时内静脉输入。根据TIMI-l 研究，其90分钟再通率（即溶栓前造影梗死相关动脉为TIMI 0或1级，溶栓后达到TIMI 2级或3级者）为31％。GUSTO-1造影研究表明其90分钟通畅率（溶栓前不造影，溶栓后显示TIMI 2或3级者）为54％；SK配合肝素皮下注射与配合静脉注射比较，在病死率及TIMI血流分级两方面差异均无显著性。因此，通常配合肝素皮下注射即可。近来，有作者试用SK 150万U于30分钟内静脉输注，据认为可增加再通率，而副作用未增加。但由于例数少，且缺乏造影证实的通畅率资料，其价值尚有等进一步确定。我国研制的重组链激酶（r-SK）150万U于1小时内静脉输入，经临床验证表明是安全、有效的溶栓药。

2.尿激酶（UK）：国际上应用经验不多，但为我国应用最广的溶栓剂。目前给药方案尚未标准化，国际报道应用96～300万U不等。我国目前常用的给药方案为150万U溶于100ml 生理盐水或5%葡萄糖30分钟内静脉输注，其临床指标评价的再通率为67.3%，冠脉造影证实90分钟通畅率为53%，达TIMI 3级者为28.3%。Neuhans等在GAUS（德国激活剂尿激酶研究）中，于90分钟内给予UK 300万U（其中150万U静脉注射），其90分钟冠脉造影通畅率为65.8%，与rt-PA 70 mg的通畅率近似。对我国AMI患者调整UK剂量或改变给药方案（如增加静脉冲击量给药）能否增加再通率而不增加出血发生率值得进一步研究。

3.重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-pA）： GUSTO研究采用rt-PA加速给药方案，即15 mg静注，继之在30分钟内静脉输注0.75 mg/kg（不超过50 mg）,再在60分钟内输注0.5 mg/kg（不超过35 mg）,给药前静注肝素5000 IU，继之以1 000 IU/h速率输注，以aPTT测定结果调整给药速度，其冠脉造影及临床结果见前述，为目前在西方人群普遍应用的溶栓治疗方案。考虑到东、西方人群凝血活性方面可能存在差异，以及我国脑出血发生率高于西方，我国进行的小剂量rt-PA与UK治疗AMI对比（TUCC）研究，以50 mg rt-PA（8 mg静注，42 mg在90分钟内静脉输注）配合静脉

应用肝素，在rt-PA用药前静注肝素5 000 IU，rt-PA输注完毕后静脉输注肝素1 000IU/h，以aPTT结果调整肝素剂量，使aPTT值维持在60～85秒，90分钟冠脉造影通畅率为79.3%，TIMI 3级48.2%，明显高于UK组(分别为53%和28%)，轻度出血的发生率rt-PA组高于UK，但需要输血的出血及脑出血发生率两组差异无显著性。

4.茴香酰化纤溶酶原链激酶激活物复合物（APSAC）：由链激酶与纤溶酶原分子结合构成的复合物，再以茴香酰基覆盖其 活性的部位。该复合物在血栓部位与纤维蛋白结合后去酰化，激活纤溶酶原而发挥溶栓作用，因而其作用具有相对选择性。其特点是半衰期长达120分，单次注射其作用可持续4～6小时。根据TEAM-2（APSAC 溶栓治疗AMI临床试验-2）研究，APSAC 5 mg于2～5分钟内静注，其早期（90～240分，平均140分）冠脉再通率为72.1%。本药用药后血浆纤维蛋白原含量明显下降，提示其纤溶作用选择性不强。

5.重组单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（r-scu-PA）或尿激酶前体（Pro-UK）：r-scu-PA是一种从天然存在的生理性蛋白酶获得的前体药，现已由基因重组技术制造。为一含有411个氨基酸的单链多肽，在体内被纤溶酶部分转化成含有276个氨基酸的有活性的双链、低分子量形式的UK；另外，其未被转化的部分也可直接激活纤溶酶原。在体内的半衰期为7～8分钟。r-scu-PA系统纤溶活性小于SK，高于rt-PA。根据PASS（r-scu-PA实际应用性研究）对1 689例AMI患者的研究，r-scu-PA 20 mg静脉注射继之60 mg在60分钟内静脉输注，配合肝素静脉注射和输注是有效和安全的。按该用药方案，在SESAM（欧洲r-scu-PA和rt-PA治疗MI研究）中r-scu-PA的90分钟冠脉通畅率与rt-PA 3小时输注的给药方法相似（分别为79.9%和81.4%），再闭塞率和并发症发生率差别亦无显著性。但某些临床试验结果显示r-scu-PA颅内出血的发生率明显高于SK。

三、新一代纤溶酶原激活剂

（一）rt-PA的突发体

1.重组纤溶酶原激活剂（r PA）： rPA是t-PA的缺失突变体，野生t-PA分子中的指形区（finger）、表皮生长因子（EGF）和圈形区（Kringle） 1 区域被去除。这些突变导致半衰期延长至18分钟（大约为r-PA的4倍），从而使rPA可用静脉注射法给药。RAPID-1 （rPA血管造影国际剂量探索研究）探索了不同剂量rPA的冠脉通畅率并与rt-PA进行比较，结果表明rPA给予10 MU静脉冲击量注射，30分钟后再给予10 MU静脉冲击量注射，其90分钟冠脉造影通畅率（85.2%）高于rt-PA（77.2%），TIMI 3级者rPA组（62.7%）亦高于rt-PA组（49.0%）。RAPID-2结果也表明rPA双静脉冲击量给药的通畅率高于rt-PA加速给药，其90分钟冠脉通畅率分别为83.4%和73.3%，TIMI 3级分别为59.9%和45.2%。但据GUSTO-Ⅲ临床试验15 059例患者的观察，30天病死率在rPA组为7.47%，rt-PA组为7.24%；脑卒中发生率分别为1.64%和1.79%，差别均无显著性。该研究表明rPA与rt-PA比较并不能提供改善生存率方面的受益，脑卒中发生率亦相同，只是静脉冲击量给药较为方便。rPA在RAPID试验中观察到的冠脉通畅率较高，但是却未在更大规模的GUSTOⅢ研究中导致降低病死率方面的优势，可能与下述几个因素有关：①规模较小的RAPID试验所观察到的rPA在通畅率方面的优势可能仅是出于偶然。②有证据提示，rPA较rt-PA的再闭塞率高，由于rPA是tPA的缺失变异所制造的，其纤维蛋白特异性低于 …… 此处隐藏：4990字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……