2-氯烟酸的合成工艺改进

以1,1-二乙氧基乙烷为起始原料,与Vilsmeier试剂反应制得3-二甲胺基丙烯醛(3);3与氰基乙酸乙酯缩合制得1-氰基-4-二甲氨基-1-乙氧酰基-1,3-丁二烯(4);4经一锅法环合及水解两步反应合成了2-氯烟酸,总收率62%。其结构经1H NMR表征。

2 1年第 l 01 9卷第 2, 8 26期 2 5— 8

合成化学C ieeJu nlo y tei h mi r hn s o ra f nh t C e s y S c t

Vo . 9 0 1 1 1,2 1No 2,28—2 6 . 5 8

制药技术

2氯烟酸的合成工艺改进 .陈志卫，郑利冬，苏国栋(浙江工业大学药学院制药工程教育部重点实验室，浙江杭州 3 0 1 ) 10 4摘要： 1 1二乙氧基乙烷为起始原料， Vl ee试剂反应制得 3二甲胺基丙烯醛 ( ) 3与氰基乙酸乙酯以，-与 im i s r一 3;缩合制得 1氰基4.甲氨基.一 .二 1乙氧酰基-,- 13丁二烯( ) 4经一锅法环合及水解两步反应合成了 2氯烟酸， 4; -总收率 6%。其结构经 MR表征。 2 HN

关键

词：- 2氯烟酸；,-乙氧基乙烷； im i试剂； 1 I二 Vl e r s e合成；工艺改进文献标识码： A文章编号： 0 511 (0 1 0 -2 5 2 10— 1 2 1 )208 - 5 0

中图分类号： 6 6 3; 9 4 5 0 2 .2 R 1 .

Pr c s m p o e e to h y t e i f2 Ch o o i o i i i o e sI r v m n n t e s n h ss o - l r n c tn c Ac dC HEN Z i e, Z h— i HEN L— o g S od n w G id n, U Gu— o g( e aoao f hr cui l nier go iir f d ct n K yLbrt yo a r P maet a E g e n f nsyo uao, c n i M t E i

C lg f hr ay Z e agU i r t o eh o g,H n zo 0 4 C ia o eeo am c, hj n n esy f cnl y aghu30 1, h ) l P i v i T o 1 n

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s o o h h tt .2 C lr n e t i c d i v r l ye d o 2 wa y te ie y a t—tp r a t n o y l a a e - h o o ioi c a i o e al il f% n n 6 ss n s d b h z wo se e c i f ci - o e zto n y rl z to r m in a d h d oy ain fo 4.

Ke wo d:2 e lmn e t i;1 1 d e o y t a e Vi me r e g n;sn e i;p o es i r v me t y r s - ho i oi c, -i t x e n; l i a e t y t s n h h s e r s h s rc s mp o e n

2氯烟酸( )一 1是重要的药物中间体，其合成路难度较高。 线主要有两种： 1直接在吡啶环上氯化或引入 ()本文在文献方法的基础上，设计以 1 1,. 相关官能团。该方法的缺点是产品纯度欠佳…,二乙氧基乙烷 ( ) 2与新型的 Vl ee试剂反应制 im i s r;;中间体吡啶过氧化物易爆炸有安全隐患。 ( ) 2以得 3 3与氰基乙酸乙酯缩合得到 4 4经环合及水解得 1 Shm ) (ce eI的合成路线。改进工艺具有合适的活性直链化合物通过接枝和闭环反应合成。该方法是今后 1的主要合成研究方向。 J 在直链环化合成中， l氰基4二甲氨基一 以一一 1一乙氧酰基.,. 13丁二烯( ) 4直链环化制备 2氯烟酸一乙酯，然后水解合成 1是一条非常理想的路径，操作简单、废水少、率较高 J收。对于 4的合成， 目前文献方法均以丙炔醇为原料，经氧化得丙炔醛； 丙炔醛与Ⅳ,二甲胺的反应得 3二甲胺基丙烯Ⅳ-一醛( ) 3再与氰基乙酸乙酯缩合合成 4 3;。该方法原料丙炔醇毒性大、易爆炸、价格昂贵、工艺操作操作简便、原料价廉易得、反应总收率 (2较 6%)高、生成安全等特点，更有利于工业化生产。1实验部分I 1仪器与试剂 .

V rn40MH ai - z型核磁共振仪 ( D 1 a 0 C C为溶剂，MS为内标 ) T。所用试剂均为市售分析纯，用

前未经纯化处理。

收稿日期： 0 00 -5 2 1 -90

基金项目：浙江省制药重中之重学科开放基金资助项目

作者简介：陈志卫(92, 17一)汉族，浙江永康

人，硕士生导师，主要从事新药的开发、合成与研究，绿色化学技术开发和天然药物的结构修饰。 e 07 - 8 18,— a: hnh e j .d .a T 1 5 1 87 0 7 Em i cezi i u eu c . 8 l w@z t