NO.10 —— 国家仿制药质量一致性评价工作介绍(上海药检所 谢沐

仿制药介绍

谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@

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请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作 安排、约会等) 谢谢您的配合！

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2012年1月20日，国务院下发了“关于印发国家药 品安全`十二五‘规划的通知”。其中最受瞩目的 就是将开展“仿制药一致性评价”工作(第1项家 庭作业) 原文如下： 全面提高仿制药质量。对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批 与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药 物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过 质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文 件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求， 将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为 申报再注册的依据。(该项工程由国家统一指导开展)

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《规 划》原 文：(二)存在的问题。药品生产企业研发投入不足，创新

能力不强，部分仿制药质量与国际先进水

平存在较大差距(首度官方承认)。现行药品市场机制不健全，药品价格与招标机制不完善，一

些企业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品。

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本人工作经历与行业成长史的融合★ 1990年~1998年 本科(5年)+ 硕士研究生

★ 1998年~至今 在上海市药品检验所工作至今经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂

期”十分了解行业现状……

在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中 出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素 找不到科学合理的答案。 带着太多的疑问踏上了征途……

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★ 2003年8月 ~ 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公

派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部(即国家药品检验所)进修，主要收获如下： (1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老 师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”, 知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失…… (引申至技术门槛与批准数量的关系)

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★ 如口服固体制剂仿制药研发要求 ★ ★ 连续三批、每批10万片。

★ 批批样品多条溶出曲线均与原研品一致(再辅以有关物质的“锦上添花”) ★ 今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”

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(2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方

法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标 能否“一针见血、切中要害”,这也是我们 药检人员工作中应不懈追求的挑战！ 从而指导我们如何更科学有效地开展工作(口服固体制剂关键性评价指标——多条溶出曲线 )

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列举各剂型关键性评价指标★ 片剂/硬胶囊 ：多条溶出曲线/释放曲线、崩 解时限(如

需要)、有关物质、含量均匀度、硬度/脆 碎度。 ★ 注射用粉末： (1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、 水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。 (2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、

晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等 → 复溶/溶解时间

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(3) 其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火

如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。 该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采 用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂 进行了与原研品一致性的再评价工作” 。

(该国注射剂仿制药很少，无必要进行)。

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A 药厂 / 原研制剂

疗效好

疗效差B 药厂 / 仿制制剂

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两者为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一 致? 仿制药研 发的瓶颈 在哪里？ 制药行业作 为高科技行 业的体现在 哪里？

懂研发 才能会 评价！

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疗 效 的 优 劣制 剂 的 优 劣关键、核心

体内生物利用度的差异

体外溶出曲线的不同原料药不是药、只有制剂才是药

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对固体制剂的关注点与着眼点：

★ 疗效才是硬道理 ★★ 即生物利用度 ★(这才是制药行业作为高科技产业的核心体现 ,

即针对广大患者的有效性)

!客观看待杂质、看待安全性 ！

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只有溶出度/释放度才是 “固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”!☆ 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶 出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时 间点、一个限度的测定。 ☆ 该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制 剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段； 成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、

“映射”与“载体”。

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溶出度核心理念★ 多条溶出曲线是

——

口服固体制剂的 “指纹图谱”! ★

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人体消化道中最为关键的两个参数

环境(用pH 值表达)蠕动强度(虽年龄增长、减弱)

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人体内消化道各器官的变化范围消化道各器官胃 pH 表面张力 (dyne/cm2) 胃液体积 (ml) 十二指肠 pH 收缩压 (mmHg) 小肠 pH 胆汁酸(mM) 液体流速 (ml/min)

变化范围1.2 - 7.6 35 - 505 - 200 3.1 - 6.7 <3 - 30 5.2 - 6.0 0 - 17 0- 2

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80胃酸缺乏者的比例 (%)

60 4020 0 10

1984 1989-1994 1995-1999

20

30

40

50

60

70年 龄

胃酸随年龄变化统计表 (日本学者2001年发表的统计数据)