《高变异药物生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》(2)

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2. 平行组设计

特殊情况下（例如长半衰期药物）可采用平行组设计。与交叉设计相比，平行组设计需要更大的样本量。

一般应采用单次给药进行高变异药物的生物等效性研究。若基于安全性考虑，需入选正在进行药物治疗且治疗不可间断的患者，可在多次给药达稳态后，采用ABE方法进行高变异药物的生物等效性评价。

试验设计的其他要求可参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》及《生物等效性研究的统计学指导原则》。

(二) 样本量估计

试验前需充分估计所需的样本量，以保证足够的检验效能。对于ABE方法，可综合考虑试验设计、检验水准、检验效能、制剂间平均生物利用度可能的差异、参比制剂药动学参数的个体内变异，并充分考虑研究过程中可能的受试者脱落等因素，进行样本量估计，具体参见《生物等效性研究的统计学指导原则》。

RSABE方法的样本量估计可通过计算机模拟的方法；也可将参比制剂的个体内标准差SWR视为常数，先求得经调整的等效性界值后，再代入到相应设计下基于ABE的计算公式求算，建议适当增大SWR来对样本量进行保守估计。

三、 统计分析方法

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应在研究方案和统计分析计划中提前制定生物等效性分析方法，若选择非重复交叉设计或平行组设计，可采用ABE方法；若选择部分重复或完全重复交叉设计，则可采用ABE方法或RSABE方法。与ABE方法相比，RSABE方法依据参比制剂的个体内变异适当放宽了等效性判定标准。

(一) 平均生物等效性方法

采用ABE方法评价时，应以主要药动学参数（AUC和Cmax）几何均值比的90%置信区间落在80.00%~125.00%的范围内为等效标准。

(二) 参比制剂标度的平均生物等效性方法

RSABE法主要分为下列三步： 1. 计算参比制剂的个体内标准差（SWR）

采用部分重复或完全重复交叉设计，可获得受试者两次服用参比制剂后，主要药动学参数的个体内标准差（SWR），SWR可通过公式1计算：

??????2=

????

?????? =1????=1 ???????????·

2

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2(?????)

（公式1）

其中，i为研究中的序列编号（m在部分重复和完全重复交叉设计中分别为3和2，ni为第i个序列中受试者人数）；j为序列内受试者编号；Dij（Rij1-Rij2）代表参比制剂两次给药后自然对数转化后药动学参数的差值；????·=

??????=1??????

????

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；n为研究中受试者总人数。不同药动学

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参数的SWR需分别计算。

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SWR与CV%存在以下换算关系:

????%= ?????????1（公式2）

若SWR≥0.294，即个体内变异值CV%≥30%，可采用RSABE方法进行等效性评价（应用于AUC、Cmax两者之中任意一个或全部采用）。若SWR＜0.294，即个体内变异值CV%＜30%，则应采用ABE方法评价生物等效性。

2. 计算以下算式的95%置信区间上限（Upper bound of 95% confidence interval）

2?YT2 ?YR???sWR222运用Howe一阶逼近法来确定?YT?YR???sWR的95%置信区间上限。

式中YT和YR分别表示在受试制剂和参比制剂的生物等效性研究中分别获得的自然对数转换的AUC或Cmax的均值。

?Ln?1.25?????????（公式3） W0??2125

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σw0为法规限度（Regulatory limit,一般取σw0=0.25）。 3. 等效性判断标准

2若?YT?YR???sWR的95%置信区间上限小于等于零, 同时，制剂间

2主要药动学参数的几何均值比（Geometric mean ratio, GMR）的点估计值在80.00%~125.00%范围内，可判定受试制剂与参比制剂的药动学评价指标（AUC或Cmax）具有生物等效性。只有AUC和或Cmax均判定等效才可申明该制剂与参比制剂具有生物等效性。

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四、 报告总结与讨论

研究报告撰写内容除应符合生物等效性研究的一般技术要求外，还应重点进行高变异药物特征论证、风险评估及相应的数据分析报告。

(一) 高变异特征论证

通常情况下，导致药物个体内高变异特征的潜在因素包括但不限于：1）胃肠道pH值、药物代谢酶及转运体的基因多态性、胃肠动力、胃排空、小肠转运和结肠驻留时间等影响生物利用度的生理因素；2）药物分布、首过代谢、全身代谢和清除等药物固有性质；3）溶解性等原料药的理化性质；4）药物溶出等制剂的处方因素；5）饮食等其他因素。

采用RSABE方法前，应基于已有的文献资料、预试验结果等，充分分析参比制剂生物药剂学特征和体内过程，估算主要药动学参数（AUC和/或Cmax）的个体内变异值，充分论证采用RSABE方法的适用性。必要时，还需通过补充相关试验加以论证。

(二) 风险评估

通常情况下，只有安全性较好、治疗窗较宽的高变异药物才可采用RSABE方法进行不同制剂的生物等效性的评价。由药物的固有属性、机体生理因素等引起的高变异性一般无法通过提高制剂和试验质量而消除，由于存在这种特性的参比制剂上市过程中已得到充分暴露并经过临床研究安全性和有效性证明，此时，采用RSABE方法进行生物等效性评价是可接受的。

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采用RSABE方法进行统计分析，应进行严格科学的试验设计，试验应在同一中心完成，并应避免分批试验对个体内变异的估计引入偏倚。

对于由制剂质量或试验操作不当等原因引起的高变异，不适合采用RSABE方法。申办者应确保制剂质量的均一性及可控性，加强研究过程中的试验质量管理，并在研究报告中比较临床研究所获得的个体变异值与文献数据的差异，避免生物等效性判定标准的不当放宽。

(三) 结果报告

根据文献或预试验的研究结果，明确正式试验所选择的试验设计类型和生物等效性统计方法，其中包括个体内变异研究结果与预期有差异时的备选统计方法。研究报告中生物等效性研究数据报告除应符合CFDA发布的《药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》相关要求外，若采用RSABE方法，还应提供如下信息： …… 此处隐藏：1437字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……