脂肪酸合成酶抑制剂的研究进展

研究进展

国际药学研究杂志２００９年４月第３６卷第２期

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脂肪酸合成酶抑制剂的研究进展

徐晓伟１’２，王晓奎２，李松２＋

（１．内蒙古医学院药学院，内蒙古呼和浩特０１００５９；２．军事医学科学院毒物药物研究所，北京１００８５０）

摘要：脂肪酸合成酶（ＦＡＳ）是催化内源性长链脂肪酸合成的关键酶。目前的研究表明，源于ＦＡＳ

在肿瘤细胞和脂肪细胞中的高表达特性，ＦＡＳ已成为一个有效控制肿瘤和肥胖等相关疾病的新靶

标。目前对ＦＡＳ抑制剂的研究越来越深入，但发现的ＦＡＳ抑制剂的种类还不是很多，本文对目前ＦＡＳ抑制剂的研究进展进行了综述。

关键词：脂肪酸合成酶抑制剂；肥胖症；抗肿瘤药

中图分类号：Ｒ９７７．９；Ｒ９７９．１文献标识码：Ａ文章编号：１６７４－０４４０（２００９）０２４３１０５．０５

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１前言

人体内的脂肪酸一方面是直接来源于外界摄人的外源性脂肪酸，另一方面是体内自身合成的内源性脂肪酸。脂肪酸合成酶（ＦＡＳ）是生物体内源性脂肪酸合成过程的关键酶，它通过催化乙酰辅酶Ａ和丙二酰辅酶Ａ而生成长链脂肪酸。ＦＡＳ包括乙酰基转移酶（ＡＴ）、丙二酰基转移酶（ＭＴ）、Ｂ一酮脂酰合酶（ＫＳ）、Ｂ一酮脂酰还原酶（ＫＲ）、ｐ－羟脂酰脱水酶（ＨＤ）、烯脂酰还原酶（ＥＲ）及硫酯酶（ＴＥ）等７个功能域，它可分为Ｉ型和Ⅱ型两种亚型。细菌和植物中的ＦＡＳ属Ⅱ型，是由以上７个功能域分别作为独立的酶而聚合在一起的多酶体系；人类及其他哺乳

类动物的ＦＡＳ属Ｉ型，是由包括以上７个功能域组成的一个单链多功能酶，其由单基因编码，相对分子质量为２５０ｋｕ…。在正常情况下，ＦＡＳ可在肝脏和脂肪等各种组织中表达，其功能是将碳水化合物合成脂肪酸，以甘油三酯的形式储存。ＦＡＳ还有一些特殊的功能，如在哺乳期，当与硫酯酶共同存在时，ＦＡＳ可作用产生易于婴儿消化的中链脂肪酸。在正常的生理状态下，ＦＡＳ受饮食和激素的调节。碳水化合物的摄取，甲状腺、胰岛素、糖皮质激素均可上调ＦＡＳ和脂肪酸合成，不饱和脂肪酸、ｃＡＭＰ、胰高血糖素下调ＦＡＳ和脂肪酸合成¨１。

研究发现，ＦＡＳ在肥胖患者的肝脏及脂肪细胞、各种肿瘤患者的肿瘤细胞中都有较高的表达，ＦＡＳ已成为研究此类疾病的药物新靶标。ＦＡＳ抑制剂的研究，对于抑制内源性脂肪酸的生物合成，进而有效控制肿瘤、肥胖及各种相关代谢综合症等的发生、发展有着重要的意义。本文综述了ＦＡＳ抑制剂的研究近况。

收稿日期：２００８－０ｌ－０９

基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ．３０６７２５３４）

作者简介：徐晓伟，女。在读硕士研究生，研究方向：药物化学，

Ｔｅｌ：０１０－６６９３０６０４，Ｅ ｍｉａｌ：ｗｅｉｗｅｉｃａ０１９８３＠１６３．ｃｏｒｎ

通讯作者：李松，男，研究员，博士生导师，研究方向：药物合成与药物设计，Ｔｅｌ：０１０－６６９３１２５０，Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｓ＠ｂｍｉ．∞．ｃｎ

万方数据

研究进展

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ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ

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Ａｐｒ；３６（２）

２脂肪酸合成酶在疾病发生机制中的作用

近年发现，ＦＡＳ与肥胖密切相关。ＦＡＳ在人的

肝脏和脂肪组织中有较高的表达，特别是肝脏，其脂

肪酸合成能力较脂肪组织高８～９倍，并且表达水平受摄食成分和激素水平的影响，含碳水化合物的饮

食通过刺激ＦＡＳ的高表达诱导脂肪的生成。因此开发ＦＡＳ抑制剂有望为肥胖症的治疗开辟新途径。ＦＡＳ特异性的小分子抑制剂可通过抑制ＦＡＳ而减少脂肪酸的合成；而且，由于脂肪酸合成受阻，导致其底物丙二酰辅酶Ａ浓度升高，可直接作用于下丘脑的进食中枢，抑制促进摄食的神经肽Ｙ的分泌，从而导致进食抑制。同时，在外周组织如肝脏、脂肪组织中，可以提高肉毒碱软脂酰转移酶一ｌ的活性，从而增强脂肪酸的氧化和能量的消耗，通过代偿性消耗体内过多的脂肪而达到减肥的目的。动物实验还显示，ＦＡＳ抑制剂还可以改善非胰岛素依赖型糖尿病，降低高血压、冠状动脉栓塞及其他肥胖并发症的症状，降低发病率∞＇４Ｊ。

自８０年代开始，研究者先后在乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等组织中发现ＦＡＳ，并且ＦＡＳ表达远高于正常组织。研究表明，抑制ＦＡＳ或者减少其表达，可以有效控制肿瘤细胞的增生或诱导其凋亡。目前ＦＡＳ调节肿瘤的机制尚不明确，有研究者认为，抑制ＦＡＳ使提供细胞增殖所需的结构脂质和能量减少是造成肿瘤细胞凋亡的原因。也有研究者推测胞内丙二酰辅酶Ａ浓度升高是抑制ＦＡＳ造成肿瘤细胞凋亡的主要原因。还有研究显示，用ＦＡＳ抑制剂后，肿瘤细胞停滞在Ｇｏ期，表明脂肪酸合成与细胞周期相关。抑制ＦＡＳ能快速、大量抑制肿瘤细胞ＤＮＡ复制，使ｓ期延迟，表明脂肪酸合成通路及ＤＮＡ合成的活性与肿瘤细胞的增殖有关ｐ“Ｊ

ｏ

３脂肪酸合成酶抑制剂

目前ＦＡＳ抑制剂研究的种类还不是很多。浅蓝菌素（ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）是第１个作为ＦＡＳ抑制剂研究的一种真菌浅蓝头孢的天然代谢产物。它作为非竞争性ＦＡＳ抑制剂，与ＦＡＳ中ｌ（ｓ功能域末端丝氨酸上的羟基共价结合形成羟基内酰胺环，不可逆地抑制生物体的内源性脂肪酸合成。浅蓝菌素主要抑制中长链脂肪酸的生物合成。且发现其仅对肿瘤细胞有抑制作用，对正常细胞无影响。浅蓝菌素由于在体内毒性很大，且结构不稳定而影响其进一步的应用。但仍有

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