第7章无菌液体制剂1

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第七章 无菌液体制剂

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学习要求： 学习要求：掌握无菌液体制剂的含义、特点、质量要求、 掌握无菌液体制剂的含义、特点、质量要求、常 用辅料种类与作用， 用辅料种类与作用，制备方法与技术 掌握热原的性质、污染途径、 掌握热原的性质、污染途径、除去方法及其检查 方法 熟悉无菌液体制剂质量控制项目， 熟悉无菌液体制剂质量控制项目，岗位洁净度与 工艺要求， 工艺要求，掌握常见问题及处理方法 了解相关设备结构与工作原理

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第一节限菌制剂 无菌制剂

概 述

一、无菌制剂的定义与分类：p121 无菌制剂的定义与分类：

无菌制剂包括：注射用制剂(水针剂、 无菌制剂包括：注射用制剂(水针剂、输 粉针剂);眼用制剂；植入型制剂； );眼用制剂 液、粉针剂);眼用制剂；植入型制剂； 创面用制剂

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二、注射剂概述注射剂，又称为针剂， 注射剂，又称为针剂，系指药物制成的供 注入体内的灭菌溶液、乳剂液或混悬液， 注入体内的灭菌溶液、乳剂液或混悬液， 以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉 末或浓缩液。 末或浓缩液。

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注射剂特点药效迅速、作用可靠 药效迅速、作用可靠 迅速 适用于不宜口服的 适用于不宜口服的药物 不宜口服 适用于不能口服进食的病人 适用于不能口服进食的病人 不能口服进食的 可产生局部定位作用 可产生局部定位作用 局部定位 使用不便且注射疼痛 使用不便且注射疼痛 不便且注射 生产过程复杂 生产过程复杂

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注射剂的质量要求无菌 成品中不含活的微生物及芽孢 无热原 澄明度 不得有肉眼可见的混浊或异物 pH:与血液接近(pH7.4),一般控制在 ),一般控制在 ：与血液接近( ), pH4-9范围内 范围内 渗透压： 渗透压：与血浆渗透压相等或接近 安全性：无刺激、 安全性：无刺激、毒副作用 稳定性 降压物质 其它：含量、色泽、 其它：含量、色泽、装量等应符合有关规定

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注射剂的分类溶液型 混悬型 乳剂型 注射用无菌粉末

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注射剂的给药途径皮内注射剂 注射于表皮和真皮 表皮和真皮之间 皮内注射剂 注射于表皮和真皮之间 皮下注射剂 注射于真皮与肌肉之间的松软组织内 皮下注射剂 注射于真皮与肌肉之间的松软组织内 真皮与肌肉 肌肉注射剂 肌肉注射剂 静脉注射剂 不能添加抑菌剂，直接注入血管， 添加抑菌剂 静脉注射剂 不能添加抑菌剂，直接注入血管，起 效最快，用作急救 最快，用作急救 脊椎腔注射剂 直接注入脊椎液 脊椎液中 渗透压和pH应 脊椎腔注射剂 直接注入脊椎液中，渗透压和 应 与脊椎液相等， 与脊椎液相等， 其他 动脉注射、心内注射、关节注射

等 动脉注射、心内注射、

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三 热原热原的发现医院临床在使用药品注射剂时 常有发生冷感、 医院临床在使用药品注射剂时，常有发生冷感、寒 在使用药品注射剂 发生冷感 发热、头痛、恶心、呕吐、肤色灰白、休克、 战、发热、头痛、恶心、呕吐、肤色灰白、休克、 严重时导致死亡，这种症状称为热原反应 严重时导致死亡，这种症状称为热原反应 为提高药品质量和用药安全，人们对热原进行了广 提高药品质量和用药安全，人们对热原进行了广 药品质量和用药安全 热原 泛的研究，直到1923年Seibert提出了用家兔检测 提出了用家兔检测 泛的研究，直到 年 提出了用 热原的方法 的方法。 热原的方法。 首先将 在1942年美国药典首先将家兔热原检查项收入药典 年美国药典首先 家兔热原检查项收入药典 年版开始收载该方法。 成为法定方法，中国药典1953年版开始收载该方法。 年版开始收载该方法 成为法定方法，中国药典

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什么是热原？ 什么是热原？目前国内外仍未有统一的认识， 目前国内外仍未有统一的认识，但从国内 国内外 的认识 外文献报道都普遍认为 它是指细菌内毒 普遍认为： 外文献报道都普遍认为：它是指细菌内毒 脂多糖。 素的脂多糖。 严格地讲 不是每一种热原都具有脂多糖 严格地讲，不是每一种热原都具有脂多糖 每一种热原都具有 的结构， 所有已知的细菌内毒素脂多糖 的细菌内毒素 的结构，但所有已知的细菌内毒素脂多糖 都有热原活性 热原活性。 都有热原活性。 --欧洲药典委员会副主席 --欧洲药典委员会副主席 J.Van Noordwijk

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热原的组成细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上 细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上 的一种脂多糖 微量蛋白的复合物， 脂多糖和 的一种脂多糖和微量蛋白的复合物， 不是细菌或细菌的代谢产物， 细菌或细菌的代谢产物 它不是细菌或细菌的代谢产物，而是 细菌死亡 解体后才释放出来的 死亡或 出来的一种 细菌死亡或解体后才释放出来的一种 具有内毒素生物活性 物质。 内毒素生物活性的 具有内毒素生物活性的物质。

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热原的性质耐热性:180 ℃加热 3~4小时，250℃加热 小时， 耐热性 ~ 小时 ℃ 30~45min或650℃加热 ~ 或 ℃加热1min可彻底破坏热原 可彻底破坏热原 不挥发性:本身不挥发， 不挥发性:本身不挥发，但在蒸馏时可随水蒸 本身不挥发 气雾带入蒸馏水中 水溶性 滤过性：体积小( ~ ),能通过滤器 滤过性：体积小(1~5 µm),能通过滤器， ),能通过滤器， 可用活性炭或石棉滤器吸附 强酸、强碱或强氧化剂破坏 能被强酸、强碱或强氧化剂破坏 其他：超声波和阴树脂

也能破坏和吸附热原 也能破坏和吸附 其他：超声波和阴树脂也能破坏和吸附热原

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污染热原的途径溶剂 原料 容器和设备 制备过程及生产环境 临床输液器具

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除去热原的方法- 除去热原的方法-器具中热原高温法 250℃加热 ℃加热30min以上 以上 酸碱法 玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液或 玻璃容器、 2%NaOH处理；砂滤棒用 2O2洗涤 处理； 处理 砂滤棒用H

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除去热原的方法- 除去热原的方法-药液中热原配液时加入0.1-0.5%的针用活性炭， 的针用活性炭， 吸附法 配液时加入 的针用活性炭 煮沸、 煮沸、搅拌并过滤 阴离子交换树脂、 离子交换法 阴离子交换树脂、阳离子交换 树脂 膜孔3~15nm可除去细菌与热原。 可除去细菌与热原。 超滤法 膜孔 可除去细菌与热原 反渗透法 最根本的方法是严格控制生产过程，减少微 最根本的方法是严格控制生产过程，减少微 生产过程 产生热原的机会 生物污染及产生 生物污染及产生热原的机会

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热原检查方法 -家兔发热检查法本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内， 本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在 系将一定剂量的供试品 注入家兔体内 规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试 规定时间内 观察家兔体温升高的情况， 体温升高的情况 品中所含热原的限度是否符合规定 热原的限度是否符合规定。 品中所含热原的限度是否符合规定。 缺点操作繁琐 操作繁琐 有时兔体温会被药物的药理活性干扰 有时兔体温会被药物的药理活性干扰 兔体温 的药理活性 费用昂贵，一种药物试验费用 费用昂贵，一种药物试验费用280元 昂贵 元 个体差异大 个体差异大