抗糖尿病并发症药物_醛糖还原酶抑制剂

挺有用的

ChineseJournalofNewDrugs2009,18(4

)

综述

抗糖尿病并发症药物———醛糖还原酶抑制剂

朱长进

(北京理工大学,北京100081)

　　[摘要]　糖尿病并发症如肾、心血管、视网膜和神经系统疾病保持着很高的致残率和死亡率,目前全球范围内尚缺乏能够全面对付糖尿病并发症的有效药物。众多的研究证据表明,多元醇途径的醛糖还原酶异常活化与糖尿病并发症显著相关,这可能是糖尿病并发症发病的机制。因此,醛糖还原酶抑制剂将成为糖尿病并发症的治疗药物。文中综述了4类主要的醛糖还原酶抑制剂。目前研究的主流抑制剂为海因类和羧酸类化合物,少数已成功通过临床试验或进入地区性市场,但总体上它们明显存在过敏反应等毒性或因细胞膜透性问题而存在体内有效性低的缺陷。新型醛糖还原酶抑制剂设计将是今后的主要目标。

[关键词]　糖尿病并发症;醛糖还原酶;抑制剂

[中图分类号]R977.15　　[文献标识码]A　　[文章编号]()04-0302-05

Aldosereductaseinhibitorsaspotenlbeticcomplications

Z(BofBeijing100081,China)

[Abstract]　Daccompaniedbylong2termmicrovascular,neurologic,andmacrovascularcomplicationsincludingnephropathy,cardiovasculardisease,andneuropathy.Theyhavecausedthemostmorbidityandmortality.However,thereisstillnoeffectivedrugavailableforthecomplications.Anumberofstudieshavedemonstratedthatthepathogenicmechanismleadingtodiabeticcomplicationsiscausallylinkedtoanincreasedactivityoftheenzymealdosereductaseinpolyolpathway,andthattheenzymeinhibitorswillbethepo2tentialdrugs.Fourkindsoftheinhibitorsarereviewedinthisarticle.Currently,theclassicinhibitorsareeithercarboxylicacidsorspirohydantoins.Someofthemaresucceededinclinicalstudiesoronthemarket.However,generallythecarboxylicacidsispoorintissuepenetration,andhydantoinsshowsthephenytoin2likehypersensitivityasasafetyproblem.Therefore,thedevelopmentofnewclassofaldosereductaseinhibitorsmustbeoneofthema2jorgoalsofdrugdiscoveryinfuture.

[Keywords]　diabeticcomplications;aldosereductase;inhibitor

　　糖尿病是一种常见的流行病,分布广泛,2003

[1]

年就有报道认为全球的患者超过1亿5千万人,其中我国有2000万,美国有1300万,日本有500万。研究报告以及世界卫生组织的预测都认为,糖尿病患者数量在今后不长的时间内将急剧增长,尤其是在印度和中国这两个人口大国,在2030年之前

全球将突破3亿人

[1-2]

。这对我国来说是一个不祥

的预测,原因如下:一是持续性糖尿病无论其为胰岛素依赖或非依赖都不可避免引发一系列并发症如肾系统疾病、视网膜系统疾病和神经系统疾病,加速动脉硬化,增加心血管疾病和卒中的发病几率。二是在我国老龄化快速发展伴随着糖尿病发病增长迅速的背景下,以及在没有有效预防或治疗药物的情况下,为应对众多、严重的糖尿病并发症,用于公共医疗的国家财政支出压力将会急剧加大,患者的医疗费用对公众个人及其家庭也是一个难以承受的负担,

更重

[基金项目]　国家自然科学基金项目(20372009)

[作者简介]　朱长进,男,教授,研究方向:生物活性有机小分子合

成。联系电话:(010)68948578,E2mail:zcj@http://doc.guandang.net。

302　

中国新药杂志2009年第18卷第4期

挺有用的

ChineseJournalofNewDrugs2009,18(4)

要的是对我国医疗改革的负面作用难以估计。糖尿病本身通过胰岛素和降血糖药物能够得到控制,在糖尿病预防上的研究也显示出良好的前景。但是,对于如何防止糖尿病高血糖引发的慢性生化和功能性衰竭即并发症,目前研究尚没有获得有效突破。有研究认为,通过对糖尿病性血糖进行控制的策略,能够一定程度上延缓但却不能阻止这种并发症。也有观点认为,目前的研究结果尚不足以表

[3]

明血糖策略有助于糖尿病并发症的防治。所以,也正是由于糖尿病伴随着复杂和致命性的并发症,糖尿病实际上仍然保持着很高的病残率和死亡率。无论胰岛素依赖型或非胰岛素依赖型糖尿病患者预期生活质量很差,后果很严重。长期跟踪调查研究的结果显示,糖尿病持续患者中,12%～25%并发神经病变而体残;约30%并发增生性视网膜病,16%～20%发展到失明;22%～40%并发糖尿病肾病;2%～21%并发心肌梗死;卒中的可能为10%。因此,糖尿病并发症已被认为是继心血管疾病、癌症之后发病率和死亡率最高的疾病,注。然而,,,并发症的有效药物,的主要挑战之一。1　糖尿病并发症发病机制与醛糖还原酶糖尿病并发症的发病机制复杂,仍处在研究当中。从不同的层面提出的推测机制主要归纳为3个:首先是从生物化学过程层面提出的葡萄糖代谢机制,其中包括多元醇途径醛糖还原酶活性异常增强、异常的糖基化增强。其次是从组织学层面提出的脉管机制,包括视网膜和肾脏组织中内皮细胞和结构细胞的异常。再次是其他机制,主要是血小板和生长因子功能异常。而代谢机制则被认为是糖尿病并发症的基本途径。在代谢机制中,葡萄糖代谢的多元醇通路亢奋,氧化应激加剧,非酶性糖基化终产物的积累,以及由它们引发的蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)的异常活化,这些都被认为是糖尿病并发症发病的关键途径。

实验和临床证据表明,糖尿病并发症的发病与动物体内多元醇途径的一种酶即醛糖还原酶(aldosereductase,ARL2)的活性增强具有明显的相关关系。动物的转基因和基因敲除实验也一致

[6]

表明,醛糖还原酶基因的表达与否决定着糖尿病

[4-6]

并发症的发病。多元醇途径上的第一个酶也是它的关键限速酶就是醛糖还原酶,它在辅酶NADPH的参与下催化还原反应,将葡萄糖转化为山梨醇,而山梨醇在山梨醇脱氢酶的催化下氧化为果糖。当血糖正常时,葡萄糖主要在己糖激酶催化下通过糖酵解途径代谢,相比而言,醛糖还原酶对葡萄糖的催化代谢活性显著要弱。在高血糖状态下,己糖激酶达到饱和,过剩的葡萄糖将会激活醛糖还原酶而进入多元醇代谢途径。葡萄糖的转化产物山梨醇,由于具有较高极性,不易穿过生物膜扩散而积累在组织中,结果导致组织损伤、形成糖尿病并发症。亢奋的多元醇途径又积累过量的氧化型辅酶,形成氧化应激反应而产生活性氧,继而活化PKC的特定异构体等一系列下游生化过程和炎症反应,也引发糖尿病并

[4-5]

发症。同时,,比葡,产生糖。众多的研究结果。但根据目前的研究证据,尚不足以表明一个非常清晰的病理机制路线图或这些众多的生化反应在糖尿病并发症发病中的因果关系。

因此,目前糖尿病并发症药物研究的主要思路,是以代谢机制中关键代谢过程的调节为目标,开发能够成为药物候选物的小分子化合物。首先是醛糖还原酶抑制剂,这是研究活跃度和关注度相对较高的一个方向。其次,是糖基化终产物抑制剂,代表性的化合物有aminoguanidine和pyridoxamine,它们能够抑制糖基化终产物的形成或对多数的糖尿病并发

[7-9]

症有效,目前处于开发之中。第三,PKC的异常亢奋将导致组织损伤而诱发糖尿病并发症,PKC抑制剂如ruboxistaurin可改善糖尿病性的蛋白尿、组织病变和肾损伤,这是一个具有药物开发潜力的方[3,8-10]向。第四,血管紧张素转换酶(angiotensinconvertingenzyme,ACE)能够将血管紧张素I转化为血管紧张素II,这一过程将伴随着糖尿病性肾 …… 此处隐藏：9522字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……