EMT与器官纤维化发生关系的研究进展

EMT 是指上皮细胞在一些细胞因子的作用下转化为间质细胞,引起组织的病理改变。越来越多的学者认为,EMT 在器官病理状况下纤维化的发生中起着重要的作用。研究EMT 与器官纤维化的关系,对纤维化的治疗有着重要的意义。

胃肠病学和肝病学杂志2012年1月第21卷第1期ChinJGastroenterolHepatol，Jan2012，Vol．21，No．1·89·

EMT与器官纤维化发生关系的研究进展

王

江

1

综述，陈东风

2

审校

1．中国人民解放军第三军医大学学员旅三队，重庆400038；2．第三军医大学大坪医院野战外科研究所消化内科

【摘要】EMT是指上皮细胞在一些细胞因子的作用下转化为间质细胞，EMT在器官引起组织的病理改变。越来越多的学者认为，病理状况下纤维化的发生中起着重要的作用。研究EMT与器官纤维化的关系，对纤维化的治疗有着重要的意义。【关键词】上皮间质转化（EMT）；纤维化

+

中图分类号：R575．29

文献标识码：A文章编号：1006－5709（2012）01－0089－0307-18收稿日期：2011-

ResearchontherelationshipbetweenEMTandoccurrenceoforganfibrosis

WANGJiang1，CHENDongfeng2

1．Squadron3ofCadetBrigade，ThirdMilitaryMedicalUniversity，Chongqing400038；2．DepartmentofGastroenterolo-gy，ResearchInstituteofSurgery，DapingHospital，ThirdMilitaryMedicalUniversity，China

【Abstract】EMTreferstotheprocedurethatepithelialcellstransformtomesenchymalcellsundertheeffectofcertaincytokine，thuscausingthepathologicalchangesofthetissues．ManystudiesindicatethatEMTplaysanimportantroleintheprogressoforganfibrosis．Thusit’sextremelysignificanttoexploretherelationshipbetweenEMTandtheorganfi-brosisforbettertherapy．

【Keywords】Epithelial-mesenchymaltransition（EMT）；Fibrosis1

EMT的概念

EMT即上皮间质转化（epithelial-mesenchymaltransi-tion）是Greenberg和Hay在1982年首次提出的概念，他们在凝胶中培养的晶状体上皮细胞失去了极性，转变

［1］

成为具有伪足的间质样细胞。目前认为EMT在胚胎的形成与发育、肿瘤的侵袭与转移，以及组织愈合和

［2］

器官纤维化等生理和病理过程中起着重要的作用。

EMT不仅有细胞表型的改变，还包括细胞标志的改变，主要表现为失去上皮细胞标志，获得间质细胞标

E-ZO-1志，包括上皮细胞极性消失，钙黏蛋白、角蛋白、1/S100A4、蛋白水平的下调，间质细胞的标志FSP-α-SMA、波形蛋白表达的上调。此外，发生EMT的细胞还可使纤维连接蛋白、Ⅰ/Ⅲ型胶原蛋白、金属基质蛋

［3-4］。白酶的表达增加2

EMT的发生机制

萼蛋白将影响TGF-β诱导的E-钙黏蛋白的减少和波

［8］

形蛋白的增加。值得注意的是TGF-β具有一定的如果完全阻止TGF-β的表达，小鼠将会死抗炎作用，

［9］

于炎症。2．1

TGF-β/SmadTGF-β超家族由TGF-β亚型

（TGF-TGF-TGF-β1、β2、β3）、激活素、骨桥蛋白（BMP）

组成，其中TGF-β1在哺乳动物中的含量最高，也是最

它可以通过TGF-β/Smad通路诱导EMT的先发现的，

第一种为受体调发生。Smad家族主要包括3种类型，

Smad），2、3、5、8；第二种为共同节型（R-包括Smad1、Smad），通道型（Co-包括Smad4；第三种为抑制型（Ⅰ-Smads），Smad和Co-包括Smad6和Smad7。其中R-Smad具有两段同源序列，它们在TGF-β/Smad通路中Smads具有抑制TGF-β/Smad通起转录激活作用。Ⅰ-［10］

路的作用。

TGF-β1具有3种跨膜的丝氨酸/苏氨酸激酶受

TGF-TGF-TGF-即TGF-βRⅠ、βRⅡ、βRⅢ，β1首先体，

与位于TGF-βRⅡ的胞外段相结合，使位于胞内侧的

TGF-βRⅠ发生磷酸化而被激活。活化的TGF-βRⅠ然后激活下游的Smad2和Smad3，然后再与Smad4相结合，形成Smad复合体进入细胞核中，与特定的DNA序列相结合，从而调控转录2．2

Wnt/β-catenin

［3］

多种生长因子、细胞因子、激素都可以诱导或促进

EMT的发生，比如表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF-β）、胰岛素样生长因子（IGF）、成纤维细胞生

血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）等。近年来的长因子（FGF）、

研究发现某些microRNA也可以诱导EMT的发生，其

中TGF-β是最为重要的诱导分子，在EMT所参与的胚胎发育、肿瘤转移、器官纤维化中均起着重要的作［5-7］

。Meng等研究发现足糖萼蛋白（podocalyxin）可用

以上调TGF-β诱导EMT发生的能力。低水平的足糖

E-mail：chendf1981@通讯作者：陈东风，教授，主任医师，博士生导师，126．com

。

Wnt/β-连环蛋白是EMT发生

的另外的一条重要的信号通路。细胞外的Wnt与细

将信号传递到细胞内，导致胞膜上的Fz受体结合，

GSK-3β表达的抑制，catenin的集聚，引起细胞内的β-最终进入细胞核中可与转录因子LEF/TCF相结合，激

EMT 是指上皮细胞在一些细胞因子的作用下转化为间质细胞,引起组织的病理改变。越来越多的学者认为,EMT 在器官病理状况下纤维化的发生中起着重要的作用。研究EMT 与器官纤维化的关系,对纤维化的治疗有着重要的意义。

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Snail家活编码纤维连接蛋白、波形蛋白、金属蛋白酶、

IGF-Ras、ILK族蛋白等的基因，发生EMT。此外，Ⅱ、catenin在细胞质中保持一定的水平，均可以使β-有利

3β在没有被抑制的情况于EMT的发生。如果GSK-catenin的磷酸化被抑制，catenin将与E-下，可使β-β-［11-12］

。钙黏蛋白结合，介导细胞间的黏附

EMT的发生还有其他的信号除了以上两条途径，

其肾小管有FSP1、波形患者进行肾组织活检中发现，

蛋白等间质细胞标志的表达，且其与肾功能的下降具

［14］有一定的关联性。

3．2肝纤维化持续的慢性肝损伤会引起大量的细胞外基质（大多为Ⅰ型胶原蛋白）的沉积，发生纤维

化。如不及时对纤维化进行干预，最终会导致肝硬化

造成肝脏的不可逆损伤。以往研究认为肝星的发生，

［19］

状细胞（HSC）在肝纤维化过程中起着关键的作用。但许多学者针对引起纤维化的HSC的激活和胶原蛋

ERK1/2、RhoA等，例如Notch、各通路之通路的参与，

间又有相互的联系，共同构成一个信号网络系统，参与EMT的发生。3

EMT参与纤维化的发生

白沉积的机制进行抗纤维化药物的研究，并没有研制出具有特效的终止肝纤维化向肝硬化进展和逆转肝纤

维化的药物。

近年来，不少学者提出EMT可能是肝纤维化另外

［20］

一条重要的机制。Kaimori等将小鼠的离体肝细胞进行培养，观察到上皮细胞基因的表达下调，间质细胞

SMA、FSP1、基因的表达得到上调，α-胶原蛋白等间质细胞的标志表达增加，并且它们的转移能力也增强，说

［21］

明肝细胞可以发生EMT。Zeisberg等利用CCl4刺激转基因的小鼠（这类小鼠的肝细胞可以表达β-半乳

糖苷酶）来制作肝纤维化模型，结果发现在纤维化区且这些细胞中有域有大量FSP1阳性的细胞沉积，45%的 …… 此处隐藏：7963字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……