抗结核药物的历史与研究进展

抗结核药物的历史与研究进展

【关键词】结核病抗结核药物研究进展

抗结核药物是结核病化学治疗的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结 核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球 结核病疫情由此得以迅速下降。

1抗结核药物的历史

最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM)。对氨水杨酸（PAS)被应用 于临床后发现，3^^卩？八3的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆 菌产生耐药性。发明异烟肼（INH)后，有人单用1洲和联用1^«^5或3“进 行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势。于是在此基础上产生了著名 的结核病“标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月 2 a，并可根据药 源和患者的耐受性将？八3替换为乙胺丁醇（EMB)或氨硫脲（TBl)，俗称“老 三化”。70年代随着利福平（RFP)在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA)的 重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取 得了令人瞩目的成就。

2抗结核药物的研究进展

当人类迈入21世纪的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展， 其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤其以后者更为 突出。

2.1利福霉素类

2. 1. 1 利福布丁（RBU)

RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的，而对RFP耐药菌株的MIC 明显增高，此结果显示即？与680存在交叉耐药。RBU的亲脂性、透过细胞壁 和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有 较强的活性。

2.1.2苯并恶嗪利福霉素

1648 (KRM 1648) KRM 1648属于3羟5 4烷基哌嗪，比8?卩的

厘1〇强16倍 32倍。单剂画 1648 (3 mg/kg)的疗效明显优于尺卩? (10

mg/kg)，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。由于KRM 1648比RFP有更强的杀菌 作用，即使结核分支杆菌对即？具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。

RPT又名环戊基哌嗉利福霉素，为RFP的环戊衍生物。人口服后4 h即达 血浓度高峰。8?1的蛋白结合率可达98% 99%，消除半衰期时间亦较RFP延长 4倍~5倍，是一种高效、长效抗结核药物。由于RPT可以每周只给药l次 2 次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为患者所接受。

2. 2氟喹诺酮类（FQ)

2. 2. 1氧氟沙星（OFLX)

(^□(对结核分支杆菌的祖0约0.5 M g/ml 2 M g/ml,在下呼吸道的组织 浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与 细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。

2.2.2环丙沙星（CIP)

01?对结核分支杆菌的^00和^30与0?0(相似，具有很好的抗菌活性，因 胃肠吸收差，生物利用度只有50% 70%，体内抗结核活性弱于0「1乂。基于上

述因素，0?[乂被更多地用于耐药结核病。

2.2.3左氟沙星（LVFX)

1乂卩乂服用4 &后痰中药物浓度平均4.44 M g/ml,高于同期平均血液药物 浓度1.89 |J g/ml,证明本品在体内吸收后渗透入支气管肺屏障的浓度极高。 1乂?乂良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性，使^「乂正逐步替 代OFLX而成为Ml)R 'I'I5的主要治疗药物。

2.2.4司氟沙星(5?「乂)与洛美沙星（LMLX)

3??乂是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种，采用5??乂 50 rag/kg就完全能够控制鼠结核病。[祖^对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对 其他革兰阴性菌和阳性菌的活性。

2.3其他抗结核药物

其他常见的抗结核药物有吡嗉酰胺、氨基糖苷类（阿米卡星、巴龙霉素）、 结核放线菌素N、吩嗪类（氯苯吩嗪）、p内酰胺酶抗生素（氨苄西林、阿 莫西林）、P内酰胺酶抑制剂（克拉维酸）、新大环内酯类（罗红霉素、甲红 霉素和阿奇霉素）、硝基咪唑类（C'G1 17341)、吩噻嗪类（氯丙嗪），以及 复合制剂（力排肺疾、卫肺特和卫肺宁）。

以上罗列了数10类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不 过是抗结核药物研究重新开始的序幕。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率 增加和耐多药结核分支杆菌的出现，导致急需迅速开发新的抗结核药物。由此 来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或（和）灭