长非编码RNA在基因表达调节中的作用

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《生命的化学》２０１０年３０卷３期ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＬＩＦＥ　２０１０，３０（３）

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文章编号：　　１０００－１３３６（２０１０）03－0345-05

长非编码ＲＮＡ在基因表达调节中的作用

谢兆辉

德州学院生物系，德州２５３０２３

摘要：转录物组学研究发现真核生物基因组可以进行活跃的转录，并产生具有多种功能的长非编码ＲＮＡ（ｌａｒｇｅｎｏｎｃｏｄｉｎｇ　ＲＮＡ，　ｌｎｃＲＮＡ）。这些ｌｎｃＲＮＡ在生物发育的某些阶段表达，往往具有组织或细胞特异性，其中很多长度超过了２００个核苷酸残基。现在的研究成果已经揭示，这些ｌｎｃＲＮＡ可以通过影响ｍＲＮＡ的转录、拼接、转运、稳定性和翻译等过程，从而调节蛋白质基因的表达。本文就ｌｎｃＲＮＡ调节基因表达机制的研究进展做一论述关键词：长非编码ＲＮＡ；基因表达；调节；转录组中图分类号：Ｑ１；Ｑ５２

随着基因组研究的深入，尤其是“DＮＡ元件百科全书”计划的完成之后，有关人类基因组的传统理论受到了挑战。首先，人类基因组并不是由孤立的基因和大量“垃圾ＤＮＡ”组成的，所谓的垃圾基因实际上非常少。其次，基因组可以普遍转录非编码ＲＮＡ（ｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇ　ＲＮＡ，　ｎｃＲＮＡ），如人类基因组９３％的序列都能够转录，其产物就主要为ｎｃＲＮＡ［１］。通常ｎｃＲＮＡ可以分为持家ｎｃＲＮＡ和调节ｎｃＲＮＡ两类。持家ｎｃＲＮＡ包括ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｓｎＲＮＡ和ｓｎｏＲＮＡ等，它们组成型表达，维持着细胞的基本功能。调节ｎｃＲＮＡ又可以分为小ｎｃＲＮＡ和长ｎｃＲＮＡ（ｌｏｎｇｎｃＲＮＡ，　ｌｎｃＲＮＡ），其中ｌｎｃＲＮＡ占的比例很高，如哺乳动物８０％的转录物与ｌｎｃＲＮＡ有关［２］。ｌｎｃＲＮＡ一般长于２００　ｎｔ，不参与或很少参与蛋白质编码，包括正义ｌｎｃＲＮＡ、反义ｌｎｃＲＮＡ、双向ｌｎｃＲＮＡ、基因内ｌｎｃＲＮＡ和基因间ｌｎｃＲＮＡ等５类［３］。很多ｌｎｃＲＮＡ在生物发育的某些阶段产生，具有组织或细胞特异性［４］，其功能涉及染色体结构动态变化、端粒生物学、亚细胞结构组成、基因组印记、剂量补偿效应等很多生命过程。有的ｌｎｃＲＮＡ虽然转录后很快被降解，但同样具有重要的调节功能；有的ｌｎｃＲＮＡ虽短暂的表达，但可以产生长期的调控效应。研究表明，人类的很多疾病都和ｌｎｃＲＮＡ的表达异常相关，如白

收稿日期：２００９－１２－２３

作者简介：谢兆辉（１９６８－），男，硕士，通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｉｅｚｈｈ０５２３＠１６３．ｃｏｍ

血病、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、肝细胞、牛皮癣、冠心病、阿尔茨海默病、脊髓小脑共济失调８型和糖尿病等［５］。本文主要就ｌｎｃＲＮＡ调节基因表达的作用机制做一论述。

１．　ｌｎｃＲＮＡ在转录水平对基因表达的调节

无论真核生物还是原核生物，转录水平的调节都是基因表达调控最重要的环节，ｌｎｃＲＮＡ可以通过多种方式调节基因的转录，如调节转录因子的结合与装配，竞争蛋白质编码基因的转录因子，与ＤＮＡ形成三链复合物，调节ＲＮＡ聚合酶ＩＩ的活性和转录干扰等。

１．１　ｌｎｃＲＮＡ调节转录因子的结合与装配

Ｅｖｆ－２属于一类超保守的ｌｎｃＲＮＡ，是同源盒转录因子Ｄｌｘ２的辅助因子，由Ｄｌｘ－５和Ｄｌｘ－６基因远端的增强子元件转录。Ｅｖｆ－２可以招募Ｄｌｘ２到增强子，激活Ｄｌｘ－５和Ｄｌｘ－６基因的表达，从而调控前脑的发育和神经发生［６］。在ＤＮＡ受损伤时，周期蛋白Ｄ１（ｃｙｃｌｉｎＤ１，　ＣＣＮＤ１）基因的启动子可以转录一种低拷贝的ｌｎｃＲＮＡ，后者可以结合到ＣＣＮＤ１基因的５’端调控区，选择性招募ＤＮＡ损伤信号转录调节传感器蛋白ＴＬＳ到ＣＣＮＤ１的启动子位点，调控ＣＣＮＤ１基因的表达，并抑制ｃＡＭＰ应答元件结合蛋白ＣＲＥＢ和组蛋白乙酰转移酶ｐ３００的活性［７］。哺乳动物中，Ｐｏｌｙｃｏｍｂｇｒｏｕｐ（ＰｃＧ）蛋白质可以结合并沉默上千基因，而三胸节类（Ｔｒｉｔｈｏｒａｘ　ｇｒｏｕｐ，　ＴｒｘＧ）蛋白质则能够维持基因的

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《生命的化学》２０１０年３０卷３期ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＬＩＦＥ　２０１０，３０（３）

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活化状态，它们与目标位点的结合也均是由ｌｎｃＲＮＡ指导。而在酵母ＩＭＤ２和ＵＲＡ２基因位点，蛋白质编码基因和ｌｎｃＲＮＡ基因具有相同的启动子，上游ｌｎｃＲＮＡ基因可以通过竞争转录因子，抑制下游蛋白质基因的表达［８］。

１．２　ｌｎｃＲＮＡ与调控序列ＤＮＡ形成三链复合物

人类二氢叶酸还原酶基因ＤＨＦＲ上游的一个小启动子，可以转录ｌｎｃＲＮＡ，后者则能够通过与启动子ＤＮＡ形成三链复合物，阻止转录因子ＴＦＩＩＤ与启动子的结合，抑制ＤＨＦＲ基因转录［９］。因为真核生物染色体中存在很多类似的三链结构，这种启动子的调控方式可能在真核生物中非常普遍［１０］。线状染色质的端粒是ＤＮＡ－蛋白质复合体，端粒区可以转录ｌｎｃＲＮＡ－ＴＥＲＲＡ（ｔｅｌｏｍｅｒｉｃ　ｒｅｐｅａｔ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ＲＮＡ，ＴＥＲＲＡ），推测酵母端粒ｌｎｃＲＮＡ也能够和端粒ＤＮＡ形成ＲＮＡ－ＤＮＡ杂交分子，抑制端粒酶活性并导致端粒缩短［１１］。

１．３　ｌｎｃＲＮＡ调控ＲＮＡ聚合酶ＩＩ

人类短散布核元件序列，如Ａｌｕ，几乎占到了基因组的１０％。这些元件可以在遇到热刺激等外界胁迫时由ＲＮＡ聚合酶ＩＩＩ转录ｌｎｃＲＮＡ，后者具有类似蛋白质转录因子的两个松散结构域，能够和ＲＮＡ聚合酶ＩＩ结合，抑制前转录活性复合体的形成，阻止转录的起始，并迅速改变基因表达模式［１２］。这种功能性重复结构域在其他一些ｌｎｃＲＮＡ也被发现，推测这种机制可能在生物中具有一定的普遍性［１３］。由于很多ＲＮＡ聚合酶ＩＩＩ转录的ｎｃＲＮＡ可以调节ＲＮＡ聚合酶ＩＩ的活性，所以有人提出了“cｏｇｅｎｅ／ｇｅｎｅ”调节网络的概念［１４］。１．４　ｌｎｃＲＮＡ与转录干扰

天然反义转录物（ｎａｔｕｒａｌ　ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ，　ＮＡＴ）通常指天然情况下生物体内生成的反义ＲＮＡ，它们可以与互补ＲＮＡ通过碱基配对，形成双链ＲＮＡ（ｄｏｕｂｌｅ　ｓｔｒａｎｄ　ＲＮＡ，　ｄｓＲＮＡ）。转录干扰是指由于ＮＡＴ在转录时，相反链上的两个ＲＮＡ聚合酶ＩＩ发生碰撞，导致了转录终止的现象。转录干扰在原核生物和真核生物中均存在，利用原子力显微镜在大肠杆菌中还观测到了这种碰撞［１５］。转录干扰中ＲＮＡ聚合酶碰撞的机率往往与ＮＡＴ重叠区的长度和方式有关，重叠区越长碰撞机率越大。由于５’端是转录起点，在“头对头”ＮＡＴ中，转录干扰会导致转录起始的抑

制。如果一个链先转录，ＲＮＡ聚合酶会覆盖另一条链的启动子，或改变另一条链启动子区的拓扑异构结构，从而影响另一条链上转录起始复合物的装配；如果两条链都已经开始转录，往往会导致双方转录终止［１６］。而完全重叠的ＮＡＴ，即使重叠区域较小，也影响较大。转录干扰可以产生长度不一的ｍＲＮＡ，这也许是Ｎｏｒｔｈｅｒｎ印迹 …… 此处隐藏：10826字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……