鼻腔给药系统的研究进展

中国医药生物技术 2008年10月第3卷第5期 Chin Med Biotechnol, October 2008, Vol. 3, No. 5 381

·综述·

鼻腔给药系统的研究进展

胡音，高永良

鼻腔给药系统是指在鼻腔给药后，经鼻黏膜吸收从而发挥局部或全身治疗或预防作用的一类制剂。随着新辅料和新技术的逐渐应用，鼻腔以其可避免胃肠道酶的破坏作用和肝脏的首过效应，药物吸收迅速、起效快，易于被患者接受 未经氨化凝胶处理的微球，二者 30 min 后的累积释放率分别为 18.4% 和 32.4%，8 h 后分别为 56.9% 和 75.1%；但是，2 种微球中葡聚糖的释放速度都较快，差异无统计学意义，这提示影响控释行为的因素可能与模型药和微球间的静和顺应性好等特点，现已被看作是疫苗、激素、多肽等许 多药物的最佳给药途径。目前，已经有一些蛋白质、多肽 类药物的鼻腔给药产品上市，如瑞士 Novartis 公司的降 钙素（Calcitonin）、德国 Ferring 公司的去氨加压素（Desmopressin）以及法国 Aventis 公司的布舍瑞林（Buserelin）等，而近期一种采用鼻腔喷雾方式接种的流感疫苗（FluMist）也获得了 FDA 的正式批准。本文就近几年来鼻腔给药系统方面的最新进展进行简要综述。

1 给药剂型的发展

鼻腔内毛细血管丰富、蛋白酶含量相对较少，因此成为亲水性大分子药物和蛋白质、多肽类药物比较理想的给药新途径。近年来，一些国内外的专家学者们在这方面已经开展了大量的基础研究工作，对鼻腔给药新剂型的应用和发展起到了巨大的推动作用。 1.1 热敏凝胶

热敏凝胶可随温度变化而发生形变，低温时在水中即能溶解，大分子链因水合而伸展，当升至一定的温度时，可因急剧的脱水合作用而呈凝胶状，因此利用热敏凝胶可通过人体体温的变化或在体外局部施加热场从而实现药物的可控释放。

Wu等[1]利用酸化壳聚糖和聚乙二醇的混合物制备了一种新型热敏凝胶，该剂型能通过滴剂和喷雾剂进行鼻腔给药，在温度低于 37 ℃ 时以液态形式存在，高于 37 ℃ 时即能转化成凝胶，降低了鼻纤毛的清除率，使药物得以缓慢释放，他们运用共聚焦激光扫描电镜测定荧光标记的胰岛素在大鼠鼻腔内的吸收情况，结果表明在给药 4 ~ 5 h 后，血糖浓度与初始血糖浓度相比降低了 40% ~ 50%，且无不良反应。这些研究都证实了以热敏凝胶制备的新剂型能明显促进亲水性大分子药物在鼻腔内的吸收。 1.2 微球

微球能通过调节和控制药物的释放速度从而实现药物的长效释放，同时又能保护蛋白质或多肽类药物不被降解，然而不同高分子材料制备的微球也有着不同的释放特性和生物黏附性。

Wang等[2]

以荧光标记的胰岛素和葡聚糖作为模型药，氨化凝胶微球为载体考察了多肽类药物经鼻腔给药的释放速度，结果发现氨化凝胶微球中胰岛素的释放速度明显慢于

电作用有关，同时，与氨化凝胶微球混悬制剂相比，氨化凝胶微球干粉制剂能显著增加胰岛素在鼻腔内的吸收，其作用机制可能是：①微球的亲水凝胶性质能吸取鼻黏膜表面水分，导致上皮细胞膜短暂性缺水，使细胞间隙增大，有利于生物大分子的通过；②微球表面带有正电荷，能与带负电荷的鼻黏膜结合从而促进药物吸收；③微球具有生物黏附性，可延长药物在鼻黏膜表面的滞留时间；而混悬制剂为液体制剂，大大削弱了微球的亲水凝胶性质，而且其流动性也缩短了药物在鼻黏膜表面的滞留时间。 1.3 脂质体

脂质体具有类似生物膜的结构，具有细胞亲和性，适合体内降解，无毒性和免疫原性，用于鼻腔给药能显著降低药物对鼻纤毛的毒性作用，是一种良好的药物载体。

陈铭等[3]采用薄膜分散-超声挤压过膜法制备了鲑鱼降钙素柔性脂质体，并以大鼠为实验动物，鲑鱼降钙素普通脂质体、鲑鱼降钙素水溶液作为参比制剂，对三者经鼻腔给药后的降血钙效应进行了比较，结果表明水溶液组经鼻腔给药 8 h 后的降血钙效应仅为（2.3 ± 1.6）%，普通脂质体组为（3.7 ± 1.7）%，而柔性脂质体组为（19.1 ± 4.1）%。此外，据报道柔性脂质体也可以显著降低去氧胆酸钠的鼻纤毛毒性[4]。因此，利用柔性脂质体优越的变形性能，可降低药物透过鼻腔上皮黏膜进入血液循环时所遇到的阻力，有望提高蛋白质、多肽类药物的鼻腔给药效率，降低药物和辅料对鼻纤毛的损害。

由此可见，一些新剂型的应用确实解决了许多生物药物的给药难题，动物实验也证实了它们都具有很好的疗效，但是蛋白质、多肽类药物常常需要室温保存，温度过高有可能导致其发生变性，从而降低或改变药效。因此，从长期用药的角度出发，应尽量减少缓释制剂的给药次数，以减少鼻腔的不适症状。

2 吸收促进剂的发展

鼻腔给药的生物利用度较差，利用吸收促进剂虽然能克服这个缺点，但同时也会损伤鼻黏膜。理想的吸收促进剂应 作者单位：100850 北京，军事医学科学院毒物药物研究所 通讯作者：高永良，Email：ylgao868@http://doc.guandang.net 收稿日期：2008-05-20

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具备对鼻黏膜和纤毛无毒、无刺激性、无异臭、不致变态反应、作用强而持久、用量小等特点。瑞士 Nastech 公司专门从事鼻腔给药技术的相关负责人认为，与辅料相关的问题通常是不了解其作用机制使用所致[5]。 2.1 壳聚糖

壳聚糖具有生物黏附性，能与鼻黏膜上皮细胞长时间结合，抵抗黏膜纤毛对药物的清除作用，保证药物的跨细胞膜传递，并能暂时性打开上皮细胞之间的紧密连接，促进离子型药物的跨细胞传递[6-7]。

Gavini 等[8]选用甲氧氯普安作为模型药物，

通过在体羊鼻黏膜研究了 5-甲基吡咯林壳聚糖载药微球和普通壳聚糖载药微球分别经鼻腔给药的生物黏附性和溶涨性能，同时还通过离体羊鼻黏膜研究了模型药的控药行为，结果表明用喷雾干燥法制备的 5-甲基吡咯林壳聚糖微球比普通壳聚糖微球更适用于甲氧氯普安的鼻腔给药。

Charlton 等[9]将鼻腔给药后能在鼻腔中滞留的低甲基化果胶 5 型和 12 型分别与具有生物黏附性及促吸收作用的壳聚糖 G210 混合后，进行体外释放实验和细胞膜转运实验均取得了良好的效果，证实了壳聚糖可用于促进药物在鼻腔内的递送。 2.2 溶黏蛋白剂

Matsuyama 等[10]采用鲑降钙素作为模型药，以大鼠和犬为实验对象，考察了 N-乙酰-L-半胱氨酸在不同动物鼻腔中对鲑降钙素粉末的促吸收作用，结果表明模型药在大鼠和犬体内的绝对生物利用度分别为 30.0% 和 24.9%，与舌下给药相比，其吸收速率明显增快，且无任何免疫反应和组织损伤，N-乙酰-L-半胱氨酸可能是通过降低鼻黏液稠度和提高上皮细胞膜通透性从而促进药物的吸收，可广泛用于蛋白质、多肽类药物的鼻腔给药。

从目前吸收促进剂的研究发展来看，药剂学家越来越倾向于选择生物相容性好、生物可降解且降解产物能被人体吸收的天然生物材料，例如壳聚糖就是利用从贝壳类动物中提取的甲壳素加工而成，明胶则来源于动物的皮、骨、腱与韧带中所含有的胶原。由此可见，天然吸收促进剂的应用，不仅降低了吸收促进剂对人体的毒副作用，而且也可在某种程度上对人体进行营养补充。

3 给药装置的发展

OptiNose 是挪威 Oslo 公司开发的一种新型给药装置，它通过人体自身呼气进行鼻腔给药，由于人体呼气的同时，口鼻处的软腭自主 …… 此处隐藏：10175字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……