B2 2型糖尿病发病机制和治疗

B-2

2型糖尿病发病机制和治疗

2型糖尿病发病机制和治疗

2型糖尿病的发病机制 ─β细胞功能衰退和胰岛素抵抗

β细胞功能衰退是2型糖尿病发生和进展的主驱动力

2型糖尿病的治疗原则 教育、饮食、运动、药物、监测 早期、长期、综合、系统、个体化

2型糖尿病致病因素 ─ 哪些人容易患2型糖尿病？肥胖者

遗传易感性

缺乏运动 年龄：中老年 分娩过重婴儿 (4公斤或以上) 的母亲

正常糖代谢

葡萄糖

血糖的来龙去脉血糖的来源 碳水化合物的消化、吸收(血糖的主要来源) 肝糖原的分解(空腹血糖的直接来源)

血糖的去路 氧化分解功能(血糖的主要去路) 合成糖原(糖的存储形式)

转化为脂肪和非必需氨基酸 血糖过高从尿液排出

血糖的调节正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动

血 糖 上 升

胰岛素分泌增加 增加肌肉和脂肪组织对葡萄 糖的摄取 减少肝脏生成葡萄糖

血糖正常

血糖正常

胰岛素分泌减少 增加肝糖原分解成葡萄糖 增加糖原异生

血 糖 下 降

血糖的调节正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动22 mmol/L (400 mg/dL)

17 mmol/L (300 mg/dL)

糖尿病11 mmol/L (200 mg/dL)

5.5 mmol/L (100 mg/dL)

正常

06:00

10:00

14:00

18:00

22:00

02:00

06:00

Polonsky, et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.

血糖的调节正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动

激素 降糖激素 胰岛素 升糖激素 胰高血糖素 肾上腺糖皮质激素 肾上腺髓质激素：肾上腺素、去甲肾上腺素 生长激素 甲状腺素

器官 肝脏、神经系统、内分泌系统

2型糖尿病根本病因： 胰岛素抵抗和 -细胞功能不全遗传易感性及环境因素肥胖, 久坐的生活方式

胰岛素抵抗

-细胞功能紊乱

葡萄糖摄取

肝糖生成

胰岛素分泌受损

2型糖尿病De Fronzo J. Diabetes 1998; 37:667–687.

胰岛素的结构s1 5 S

s10

GLy LIe Val Glu GLn Cys Cys Thr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn

15S

S

21

S

Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau Tyr Leu Val Cys

1

5

10 30

15

Gly

20

Glu Arg Gly

B30 人胰岛素 猪胰岛素 苏氨酸 丙氨酸

A8 苏氨酸 苏氨酸

A10 异亮氨酸 异亮氨酸

25

Thr Lys Pro Thr Tyr Phe Phe

牛胰岛素

丙氨酸

丙氨酸

缬氨酸

胰岛素的生物合成胰岛素 结构基因翻译

内质网前胰岛素原 (109个氨基酸)酶

MRNA

高尔基体 胰岛素原 (86个氨基酸) 高尔基体 锌-胰岛素六聚体 C肽(31个氨基酸)胰蛋白酶、羧肽酶

锌-胰岛素原 六聚体

折叠

胰岛素原的降糖活性远低于胰岛素，但是实际测定总很难区分开。 2型糖尿病胰岛素原的水平过高而真正有降糖作用的胰岛素并不充足

。

胰岛素的分泌葡萄糖转运蛋白-2 葡萄糖

葡萄糖激酶葡萄糖 代谢 信号ATP ADP

G-6-P

K+ATP

分泌颗粒

钙内流

去极化钙内流

胰岛素分泌

胰岛素的代谢作用正常胰岛素生物活性碳水化合物脂 质

肝糖产生↓、糖利用↑、 糖原合成↑脂解作用↓、 FFA ↓ 、 甘油三脂↓、HDL-C↑、 TG↓

蛋白质 嘌 呤

载脂蛋白分解↑、 糖异生↓、氨基酸↓、 蛋白质合成↑尿酸清除率↑、尿酸生成↓

朱禧星. 现代糖尿病学 第一版 35.

胰岛素的非代谢作用正常胰岛素生物活性血管舒张 血小板抑制 抗炎作用 抗栓作用 抗动脉粥样硬化 纤溶活性增强 抗氧化 保护心脏 NO释放↑、eNOS表达↑ 血小板NO释放↑、cAMP ↑ NFκB↓、IκB↑、MCP ↓、ICAM-1 ↓、CRP ↓ TF↓ ApoE/IRS-2/IRS-1 ↓ PAI-1 ↓ ROS 生成↓ 抗心肌细胞凋亡

Dandona P, et al. Circulation, 2005, 111:1448-1454

胰岛素的分泌曲线

250200

非糖尿病肥胖者 2型糖尿病

胰岛素 150 浓度 ( U/mL)100 50 0

正常人1型糖尿病

15

30

45

60

90

120

150

180

时间(小时)

朱禧星. 现代糖尿病学 第一版 35.

2型糖尿病致病机制 ─ 胰岛素分泌缺陷胰岛素(分泌)缺陷高葡萄糖水平第1 相 胰岛素分泌

对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失

第二时相分泌延缓第2 相

第一阶段： 相对不足。分泌量可为正常或高于 正常，但对高血糖而言仍为不足

基值

第二阶段：0 ~5分钟

时间

绝对不足，分泌量低于正常由部分 代偿转为失代偿状态

1997 Backwell Science Ltd.