基础药理学 治疗中枢神经退行性疾病药

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第十七章 治疗中枢神经退行性疾病药

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中枢退行性疾病指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性 进行性神经系统疾病。 主要包括： 帕金森病(Parkinson’s disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)

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抗帕金森病药PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟 缓。主要由锥体外系功能失控所致。 分为原发性(即PD)和继发性(帕金森综合征)两 类， 后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒 等。 原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起 假说 1:黑质-纹状体DA-Ach功能失衡 假说2:DA氧化-自由基学说

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抗帕金森病药正常时黑质-纹状体有

正常时两者处于动态平衡，参与调节机体运动机能: 多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起抑制作用； 胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起兴奋作用。 轻症: 抗胆碱药和MAO-B抑制药 重症: L-dopa,无效者用DA-R激动药

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拟多巴胺类药 (一)多巴胺的前体药 左旋多巴(levodopa)是DA递质的前体物质： 酪氨酸→L-多巴→DA

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左旋多巴(levodopa) 左旋多巴 口服给药 ①约1%透过血脑屏障进入中枢，被AADC转化成 DA,补充纹状体内DA不足，治疗PD。 ②其余被外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不 能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重 不良反应。 ③若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使 进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良 反应。

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左旋多巴(levodopa) 左旋多巴 临床应用 1. 治疗PD病：起病初期疗效更显著。 ① 起效慢，用药2-3周才出现体征改善；16个月获得最大疗效。 ②对轻症和年轻患者疗效较好，对重症和 老年患者疗效较差。 ③对肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震 颤好，对痴呆症状不容易改善。

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左旋多巴(levodopa) 左旋多巴 临床应用 2. 治疗肝昏迷 使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能 改善肝功能，不能根治。

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左旋多巴(levodopa) 左旋多巴不良反应：因外周转变为多巴胺所致 1.胃肠道反应: DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中 D2R。D2R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。 AADC AADC抑制药卡比多巴亦可预防。 2.心血管反应: 30%在治疗初期出现低血压 DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放； DA作用于动脉壁DAR,扩管； DA作用于心脏βR,用相应的阻断药有效。

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左旋多巴(levodopa) 左旋多巴 3. 长期反应： 运动过多症：异常动作，手足、躯体、舌不自主 运动，可用DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗； 症状波动：服用3-5年后，40

-80%出现症状波 动：“开-关反应”。可用L-DA/AADC抑制药 缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰， 少量多次服药等方法防治； 精神障碍；10-15%出现精神错乱，梦幻、幻 觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗。

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左旋多巴(levodopa) 左旋多巴 药物相互作用： 维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，增强外 周多巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多， 增强左旋多巴的外周副作用。 。

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胆碱受体阻断药 代表药：苯海索(安坦) 适应证： 轻症PD患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者 治疗抗精神病药引起的PD综合征，脑炎或 动脉硬化 引起的震颤麻痹 不良反应：与阿托品相似

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老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致 的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽 象思维能力丧失，分为阿尔茨海默痴呆 (AD)和血管性痴呆(VD)。 AD病程3-20年，确诊后平均存活10年，先 有精神死亡，继之肉体死亡。

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老年性痴呆 组织学变化特征： 老年斑，神经元纤维缠结，淀粉样蛋白沉积 解剖学基础：海马组织萎缩 功 能 基 础：胆碱能神经兴奋传递障碍； Ach-R变性； 神经元数目减少。 治疗以改善症状为主： 胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药 改善脑微循环药、钙拮抗药

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胆碱酯酶抑制药 他克林(Tacrine):可逆性胆碱酯酶抑制药。 可促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉 传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、 促葡萄糖摄取等。 可延缓病程1-12个月 (注意肝毒性)。 多奈派齐(Donepezil):可逆性胆碱酯酶 抑制药。 石杉碱甲(Huperzine A):强效、可逆性 胆碱酯酶抑制药。

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脑代谢激活药吡拉西坦(Piracetam)(脑复康、酰氨 吡酮):抗缺氧、增加能量合成、促进蛋 白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴 胺释放。 用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、 酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。 。

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改善微循环药物 甲磺酸双氢麦角碱： α-R阻断药，扩管 抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善 脑循环和脑供氧。 脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等 。

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钙拮抗药 尼莫地平(Nimodipine) 阻Ca2+进入细胞，抑制平滑肌收缩，解除 血管痉挛，增加供血供氧，减少缺血性脑 损伤，降低脑血管周围组织病变。 蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期。 缺血性神经元保护和VD。