无菌工艺验证-培养基模拟灌装试验

无菌工艺验证-培养基模拟灌装试验

培养基灌装试验方案Luisa Stoppa

无菌药品生产-SFDA GMP 检查员高级研讨会 Nanjing, the People’s Republic of China – 16-20 November 2009

无菌工艺验证-培养基模拟灌装试验

培训目的 评估无菌生产模拟试验(培养基灌装或肉汤灌装)

了解在培养基灌装试验方案设计过程中的关键点，以符合 法规要求 学会如何对失败进行评估，以及可能带来的后果 在团队中进行讨论

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培训目的

无菌生产工艺:

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培养基灌装的原则 为什么无菌工艺的验证必须符合制药行业的规范？ “无菌药品”的含义是“没有活体微生物” 在无菌检测过程中，实际上并没有对每个产品进行检测，所以应采 取所有努力减少污染的风险(洁净厂房、 HVAC 、压差、清洗程序、 监测计划)

尽管采取这些措施，但污染永远是一个潜在的风险，因为无菌工艺 操作是在一个受控但是非灭菌的环境中进行的，并且样品取样数量 太小，所以只有严重污染才可能被发现。

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培养基灌装的原则 制药相关法规 : - 法规：FDA “,无菌生产工艺 生产无菌药品的行业指南– cGMP” - EU GMP Part I 附录 1 – - PIC/S PI 007-2 “无菌生产工艺验证指南” 虽然培养基灌装试验必须复制无菌生产条件，但是模拟试验与药品 实际生产过程采取完全相同的方式是不可能的。 什么培养基？灌装多少数量？多长时间？

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培养基灌装的原则 在无菌生产工艺中，最大的风险来源于洁净室中人员的操 作，所以操作人员必须参加培养基灌装试验。 操作人员需要什么样的资质？以及什么时候可以确认操作 人员的合格性？ 在无菌灌装操作中，应进行环境监测。 是否需要额外的监测措施？

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培养基灌装的原则 通常情况下，应该包括产品实际操作过程中可能发生的 “最差条件”

必须考虑可能采取那些干预措施 ?

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模拟试验: 液体无菌灌装生产线压盖机

压塞机

清洗设备 隧道烘箱无菌药品生产-SFDA GMP 检查员高级研讨会 8 | Nanjing, the People’s Republic of China, 16-20 November 2009

灌装设备

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模拟试验: 培养基

灌装方案 需要考虑的关键因素 : 试验的数量和频率 培养基 (产品的替代品) 灌装的数量 容器 (玻璃瓶) 体积 灌装体积 生产速度(或 灌装速度) 灌装过程的持续时间 工作班次 监测措施 干预措施 –常规的和非常规的 培养方法 可接受标准无菌药品生产-SFDA GMP 检查员高级研讨会 9 | Nanjing, the People’s Republic of China, 16-20 November 2009

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模拟试验: 培养基灌装方案

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培养基灌装方案 关键因素: 试验的次数和频率培养基模拟试验的初始验证，至少需要成功的连续进行 3 次独立的模 拟试验(建议在不同的工作日进行试验)。 首次验证后，培养基模拟试验通常每年进行2次。 当生产线发生变更，并且经过评估可能对无菌生产工艺有潜在危险时， 应当进行额外的培养基灌装试验。

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培养基灌装方案 关键因素: 培养基 (1/3)培养基必须适应广谱微生物的生长，包括需氧菌、酵母菌和霉菌(非 选择性培养基)。推荐使用大豆消化酪素琼脂培养基(SCD) ,以及大豆胰蛋白胨肉汤 (TSB). 如果产品在缺氧条件、通常在氮气保护下灌装时，需要使用厌氧培养 基:液体硫乙醇酸盐培养基(FTM).

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培养基灌装方案 关键因素: 培养基(2/3)培养基必须适应微生物的生长(促生长试验)。被试验的微生物可以 从药典 (美国、欧盟、日本)中选择。另外推荐使用1~2种最常见的环境 分离菌。 通常情况，在培养结束后，一些玻璃瓶(从生产开始、中间、结束时 取样)进行微生物接种，接种量<100CFU,分别培养3天(细菌)和5 天(酵母菌和霉菌)。

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培养基灌装方案 关键因素: 培养基(3/3)如果培养基中含有动物源性成分，可能导致朊蛋白污染。那么很重要 的是，培养基供应商能够提供证明，确认相关物质来源于没有牛海绵 状脑病(BSE-free)的国家 。 另一种方法是可以使用从植物中提取的TSB培养基。SDC 粉末通常遭受支原体的污染，并且无法在无菌过滤中去除。在这 种情况下，可以在粉末灌装前，对粉末进行灭菌(使用γ射线)。

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培养基灌装方案 关键因素: 灌装数量灌

装的数量应该能够真实的反应批量；但允许根据需要，采取最低灌装数量，前提是应足以反应操作员工疲劳时对产品质量潜在的影响 ， 并且足以体现了尽可能发生的干预措施。 一些法规中建议应该根据批量确定灌装的数量。

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培养基灌装方案 关键因素: 容器体积(1/2)应该考虑到灌装容器的极端尺寸。最大的容器(通常由于充填体积较大而导致最小的充填速度)通常开 口较大，所以从环境中微生物侵入的潜在风险是最大的。 最小的容器(通常由于充填体积较小而导致最大的充填速度)体现了 最大的操作难度；小的容器更容易破碎，稳定性差，在设备中更容易 破裂或堵塞。

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