儿童急性淋巴细胞白血病的治疗-竺晓凡

儿童急性淋巴细胞白血病的治疗

中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心

竺晓凡

时代变迁、研究进步与儿童ALL疗效70~80年代 90年代 2000年

骨髓形态学(M)

骨髓形态学-免疫学 (MI)

形态学-免疫学细胞遗传学-分子生物学 (MICM)

COAP方案

CODP方案

VDLD方案

5年CCR 50%

5年EFS 70%

5年EFS 80%

先进治疗组治疗ALL的效果研究组研究时间(年)病例数年龄(岁) 5年无病生存率(%

)

ALL-BFM90CCG-1800-92 COALL-92

1990~19951989~1995 1992~1997

21785121 538

0~180~21 0~18

78±1.075±1.0 76.9±1.9

DFCprotocol91-01NOPHO ALL-92 SJCRH XIII

1991~19951992~1998 1991~1998

3771143 412

0~180~15 0~18

83±277.6±1.4 79.4±2.3

Pui CH, New Engl J Med, 2004

21,626例(0-21岁)1990-2005年入组COG 5年OS从90-94年的83.7%& 00-05年的90.4%方案对婴儿ALL的疗效改善不大，毒性略增加90-99年10生存比5年生存降低3%-4%死亡病例的84%在5年内，10年后仅占1%

COG协作组15年儿童及少年ALL的近远期事件

Hunger SP, et al.J Clin Oncol,2012,30:1663-1669

20世纪80年代以临床特征及细胞形态学进行危险分组治疗

BFM危险性分组标准BFM70

BFM81BFM83 BFM86 BFM90 BFM95SR MR HR主要依据排除

WBC肝脾大小 WBC肝脾大小 D8周血原始细胞数 PGR,无CNSL,无纵隔肿块；第40天骨髓为M2/M3 SRG:PGR,无CNSL,非T-ALL或无纵隔肿块； MRG:PGR,伴有CNSL或为T-ALL,或有纵隔肿块； HRG:PPR,或第33天骨髓为M2/M3,或为Ph+ ALL

不符合HR标准，WBC<20×109/L,年龄1~ 6岁，非 T-ALL。不符合HR标准，WBC≥20×109/L,年龄<1岁或≥6岁，T-ALL。

PPR,第33天未达CR,伴t(9;22) (或BCR/ABL),伴t(4;11) (或MLL/AF4)。白细胞计数，年龄，免疫分型，治疗反应，遗传学 CNS状态未列入分组标准， BFM-RF

BFM86I:VDLP、CAMM:HD-MTX、6-MP

E:HD-MTX、Ara-C、IFOⅡ:VDLP、CAM

S:VP、Ara-C、IFO、VM-26

泼尼松反应不良归为HRG,并在之后的治疗中加入HD-MTX、HD-Ara-C、IFO和MTZ。 但发现复发病例主要发生在PRG的组别中，所以，之后所有病人都加入了HD- MTX,并实行颅脑放疗预防CNSL。 BFM83低危组加入再诱导组EFS高，所以，之后在BFM86中都进行了再诱导。 维持治疗的时间：BFM83的24月好于BFM81的18月，之后，采用24月维持治疗。

BFMBFM86

方案调整

第19天开始用L-ASP 中危组4次HD-MTX+6-MP 提前到第12天开始用L-ASP 在HD-MTX+6-MP基础上加L-ASP SRG和IRG强化阶段1次IT MTX,维持治疗时不再鞘注 HRG循环3次HR1、2、3,不进行再诱导治疗 所有病人的治疗时间24个月 减低柔红霉素累积剂量，加强给药密度，更强巩固强化，疗效更好 加强应用L-ASP,DNR、HD-MTX,提高疗效

BFM90

BFM分为81、83、86、90、95等几个演变方案的5年EFS分

组 SR MR HR例数 1981-1983 69.7±2.5 64.2±3.9 43.5±7.5 611 1983-1986 66.1±3.4 60.9±3.5 45.7±7.3 653 1986-1990 72.3±2.8 73.7±1.8 46.4±5.0 998 1990-1995 84.9±1.5 79.8±1.2 32.4±3.1 2178 1995-2000 89.5±1.1 79.7±1.2 49.2±3.2 2169 2594 2000-2002

分组更精确根据前期随机对照研究调整方案

Mǒricke A, et al. Leukemia 2010, 24, 265–284

20世纪90年代儿童ALL的治疗减低毒性提高疗效

Mǒricke A, et al. Leukemia,2010,24:265-284

BFMBFM90Ⅱ

方案调整

L

V

HR1,2,3×3

HR

BFM95

BFM90/BFM95

BFM95

BFM95(1995.4.1-2000.6.30)

SR

减低诱导治疗柔红霉素剂量的50%,EFS未减低。

调整诱导治疗的分组治疗

MR

诱导治疗蒽环类药物的用量减少了25%,增加再诱导的次数，复发率明显减低。取消非T-ALL的预防性颅脑放疗。6年孤立CNSL者略增多，EFS无明显减低。

HR

加强晚期再诱导和烷化剂巩固治疗，BFM95比90和86复发少，耐药少。 HR病例如果有合适供者行异体干细胞移植。

CNS3

减低放疗剂量12Gy未发现减低EFS。

二十一世纪儿童ALL的治疗

分子生物学的进步和MRD的应用