慢性疼痛药物治疗新进展

慢性疼痛药物治疗新进展樊碧发

什么是疼痛？An unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage and modified by individual memory, expectations and emotions. 真实的或潜在的组织损伤导致的，并被个体记忆、经 验和情感修正的不愉快感觉和情感经历。 谁疼谁知道—疼痛受个体经验的影响 高度主观性，导致治疗不够

慢性疼痛？ 慢性疼痛：病程和病理复杂，常有解剖和神经通 路改变。 持续时间长，通常＞6-3-1个月（不绝对），有时 终生存在。 “超出了预想的时间范围”，即可界定为慢性疼 痛。

慢性病疼痛机制复杂 “无痛”并非短期可能达到，尤其慢性疼痛的治疗是个长期艰巨的任务。 急性疼痛的机制研究仍待完备，慢性疼痛尤其是神经病理性疼痛的研究尚在起步阶段。

慢性疼痛的治疗大脑皮层精神 治疗 心理 治疗丘脑边缘系统阿片类药物三环系统药物脊丘束硬膜外激素、局麻药后根神经节经皮电刺激非 甾 体类 抗炎 药 激素类药伤 害神经阻滞交感神经节有髓神经纤维 无髓神经纤维 交感神经纤维 上行传导束 下行传导束 非甾体类抗炎药和激素类药物 非甾体类抗炎药和激素类药物的作用 的作用 位点在伤害性刺激损伤的外周区域； 经皮电刺激 经皮电刺激对有髓神经纤维有作用； 对有髓神经纤维有作用； 交感神经阻滞 交感神经阻滞可以阻断交感神经的疼 可以阻断交感神经的疼 痛传导； 脊髓丘脑侧束是 脊髓丘脑侧束是硬膜外激素和麻醉药 硬膜外激素和麻醉药 的作用部位； 丘脑是 丘脑是阿片类药物 阿片类药物的作用靶位。 的作用靶位。 心理治疗 心理治疗干扰对疼痛的理解则在大脑 干扰对疼痛的理解则在大脑 皮质水平。 三环类药物和其它抗抑郁药物 三环类药物和其它抗抑郁药物在于影 在于影 响下传到脊髓后根的下行传导束，且它 们也作用于脊髓后根神经节5

慢性疼痛的治疗 阿片类药物仍是主要的镇痛药，不同剂型给药和联合激动药 与小剂量拮抗药/激动拮抗药纠正其副作用是主要的关注点。 对COX-2的中枢机制，曲马多及新的中枢镇痛药的中枢机制， 抗惊厥药加巴喷丁和普瑞巴林的钙通道抑制作用在疼痛中的 应用价值，以及α2肾上腺素能拮抗药，作用在兴奋性氨基酸 受体的药物的研究也是关注的重点。

NSAIDs药物8

NSAIDs在疼痛治疗中的应用 分类： －根据作用的受体分为COX1和COX2抑制剂－根据理化性质分为酸类和非酸类 －根据化学结构分为乙酸类、丙酸类、烯酸类、昔康类、昔布类等 －根据作用时间和强度可分为如高强度长时间、低强度短时间等 通过抑制环氧化酶，导致炎性前列腺素合成减少和痛阈 增高，从而发挥镇痛、消炎、解热作用。

NSAIDs的分类和代表药物类 别 代表药物 吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、 芬必得、可塞风 低剂量阿司匹林 美洛昔康、依托度酸 塞来昔布、罗非昔布非选择性COX抑制剂 选择性COX１抑制剂 选择性COX２抑制剂 特异性COX２抑制剂

NSAIDs花生四烯酸环氧化酶(COX) （两种COX异构体）前列腺素COX-1 结构酶 存在于多种组织 人体正常成分 诱导产物PGE2等 可保护胃粘膜COX-2 诱导酶 存在于炎症部位 炎症诱导产生 诱导产物PG导致炎症介质 释放,诱发疼痛和炎症

NSAIDs在疼痛治疗中的应用 酸性非甾类消炎药的共同特征－pka 3.5-5.5 －血浆蛋白结合率高 95%-99.7% －解热镇痛有封顶效应 －消化道毒性和心血管潜在风险没有封顶效应故临床上不能同时使用两种非甾类消炎药，也不能超过规 定剂量使用药物 非酸类NSAIDs包括对乙酰氨基酚和萘丁美酮等

NSAIDs的副作用剂量依赖的毒性 不能耐受、消化不良 胃肠出血 溃疡、出血/穿孔 液体潴留、浮肿、高血压 肾功能不全/衰竭–急性/慢性 心衰上消化道肾 促使血液丢失抗血小板作用高致敏性 血管性水肿,支气管痉挛

NSAIDs的胃肠毒性每年在美国 – 由于NSAIDs引起的胃肠并发症住院>100,000 – 估计引起 15,000～16,500 死亡 每年在英国 – 18,000例上消化道急症住院直接与NSAIDs使用 有关(总数的30%) – 估计引起 2,500患者死亡

NSAIDs的血栓、心血管副反应50 4545出现不良事件的患者数40 35 30 25 20 15 10 5 0血栓事件 心脏事件罗非昔布 萘普生28 19 10 11 8 6心血管事件外周血管事件

NSAIDs 增加心血管相关死亡风险2005年的一项基于人群的对照研究选取了1975～2003年间454名斯堪的那维亚口 腔癌患者以及性别、年龄相匹配的454名对照受试者 心血管相关死亡事件数任何NSAIDs 阿司匹林 布洛芬 萘普生 吲哚美辛 吡罗昔康 酮洛芬 0 1 1.70 1.612.0642 2 2.86 12 72.26 1.84 1.90 2 3 4 510 7 4 6心血管相关死亡事件的危害比（95%可信区间）Sudbo J et al. 2005. Manuscript submitted.

NSAIDs与CV/GI风险 FDA要求所有处方类NSAIDs的说明书加以“黑框警 示”，告知患者此类药有潜在的发生CV和严重的、 甚至危及生命的GI出血风险 FDA要求厂家修改所有非处方类NSAIDs的说明书， 增加有潜在CV和GI风险的内容 FDA要求修订NSAIDs的用药指南，应告知患者此类 药物存在严重的潜在的CV/GI风险 这些药包括我们常用的扶他林、芬必得、西乐葆等

阿片类药物18

阿片治疗的原则 在非癌痛治疗中使用日益广泛。 在慢性疼痛治疗中更主张使用控缓释药物和长时间作用的 药物。 在疼痛治疗中无封顶效应。 对呼吸抑制的耐受是短期和完全的，恶心呕吐、头晕也易 发生耐受。 除便秘外无长时间全身脏器或症状性副作用。 无论种族、性别、年龄，阿片药的效应类似。