哈尔滨理工大学制药工程专业

哈理工制药工程大四科研训练

哈尔滨理工大学制药工程专业

《科研训练》

科学研究课题申请书

课题名称 关于达菲的仿制合成研究与经济前景 课题申请人 霍 聪 指导教师 潘 萍

哈理工制药工程大四科研训练

一.简表

哈理工制药工程大四科研训练

二． 立项依据（800-1000字）

哈理工制药工程大四科研训练

药 物 之 一 ， 生 部 曾 下 文 要 求 流 感 高 发 区 按 人 口 的 2%储 备 达 菲 。 卫 达菲在中国的销售量亦从前几年的每年一二亿元人民币一举达 到 近 10 亿 元 人 民 币 的 规 模 。 但 达 菲 价 格 过 于 昂 贵 ， 国 内 普 通 患 者不到万不得已一般不会主动购买，故达菲的高价限制了它的 销量进一步提高。考虑到我国经济发展水平，仿制达菲的定价 将相当平民化，预计今后几年，抗流感药物在我国市场的销售 额 会 有 大 幅 度 的 增 加 ， 达 到 80 亿 左 右 ， 而 全 球 市 场 规 模 将 达 到 50 亿 美 元 【 3 】 。仿 制 达 菲 在 法 律 上 完 全 可 行 ，届 时 会 有 数 以 百 万 的人从中受益，得到有效及时的治疗，人类的卫生健康水平将 有很大提高。 3.课 题 研 究 的 创 新 点 传 统 的 合 成 路 线 是 以 莽 草 酸 为 原 料 的 ，但 是 非 典 以 来 莽 草 酸 大量供不应求，价格昂贵，传统方法仿制达菲成本过高不可行。 本文提到的方法是以吡啶、溴苯等化

合物为原料合成的。以吡 啶 为 原 料 合 成 ， 共 有 14 步 反 应 ， 最 终 产 率 22%。 吡 啶 可 以 工 业 生 产 ， 价 格 在 50 元 ∕ 500ml, 反 应 试 剂 温 和 安 全 ， 条 件 易 控 。 以 溴 苯 经 微 生 物 发 酵 氧 化 后 的 顺 式 的 1,2-二 羟 基 溴 代 烃 为 原 料 【 4】 。步 骤 简 洁 产 率 高 ，原 合 成 ，反 应 有 11 步 ，21%— 26%的 收 率 料简单。这些反应在实验室均能达到克级规模，具有广阔的工 业化前景。 4.参 考 文 献 [1]安 明 榜 ，达 菲 的 前 世 今 生 ，药 物 临 床 与 研 究 ，2010,18( 1): 53-64 [2]龚 振 宇 ， 杨 小 平 ， 闫 攀 ， 2009年 甲 型 流 感 (H1N1)大 流 行 病 毒 对 达 菲 的 耐 药 情 况 ， 疾 病 监 测 ， 2009, 24( 12) : 983-987 [3]仇 国 苏 ， 莽 草 酸 与 抗 流 感 药 物 — 达 菲 ， 化 学 教 育 ， 2006, 2: 1-6 [4]景 宇 ， 林 静 容 ， 金 荣 华 ， 以 廉 价 原 料 合 成 抗 流 感 药 物 达 菲 研 究 进 展 ， 应 用 化 工 ， 2010, 39( 5) : 751-755

3

哈理工制药工程大四科研训练

三．课题研究的主要内容及实施方案

哈理工制药工程大四科研训练

运输等环节一定注意环境与人身安全。在最后分析下结论时一定 考 虑 吡 啶 毒 性 的 可 操 作 性 。 其 合 成 路 线 见 图 2。

图2 以吡啶为原料合成达菲 ( 2) 以 溴 苯 为 原 料 的 合 成 达 菲 2008年 台 湾 大 学 的 Fang小 组 以 溴 苯 经 微 生 物 氧 化 后 的 顺 式 的 1,2-二 羟 基 溴 代 烃 为 原 料 ，经 11步 以 2l% ~ 26% 的 产 率 高 效 完 成了达菲的合成。 溴 苯 是 非 常 便 宜 易 得 的 试 剂 (69元 / 500 mL), 而 对 其 微 生 物 氧 化 产 物 (24)可 以 大 量 制 备 (15 L规 模 )。 他 们 对 (24)先 进 行 丙 酮 叉 保 护 ， 进 行 SnBr 4 催 化 下 的 溴 代 乙 酰 胺 化 反 应 得 到 化 合 物 (25)。 再 它 经 LH— MDS作 用 得 到 亚 胺 化 合 物 (26)。 (26)在 BF 3 OEt 2 作 用 下 以 73% 的 产 率 的 开 环 产 物 。 然 后 裸 露 二 醇 进 行 选 择 性 的 溴 代 乙 酰 化 得 化 合 物 (29)。 化 合 物 (29)在 super— hydride作 用 下 消 除 2位 的 溴 ， 得 到 关 键 中 间 体 (30)。 (3O)经 过 碘 置 换 溴 后 经 Pd催 化 引 人 酯 基，进而完成达菲的全合成。 Fang小 组 的 工 作 非 常 漂 亮 ， 步 骤 简 洁 产 率 高 ， 原 料 简 单 。 这 些反应在实验室均能达到克级规模，具有广阔的工业化前景。但 是溴苯具有一定的毒性，生产运输过程中对人体有一定伤害，在 考虑生产成本与毒性控制两方面因素后才可以下最后的结论。其 合 成 路 线 见 图 3。

5

哈理工制药工程大四科研训练

图 3 以溴苯为原料合成达菲路线 ( 3) 比 较 两 种 合 成 方 法 的 条 件 控 制 、 反 应 难 度 、 催 化 剂 选 择 等 方 面内容，进行可行化方案评估，找到最优合成路线。 3.工 作 进 度 实验准备：购买仪器、原料 10 天

实验开始：反应开始合成产物，整理实验数据 检验产品纯度等 60 天 实验分析：比较合成方法的好坏、产率高低、反应难度等，获得 最佳方法 5天

4.实 验 条 件 及 仪 器 微 生 物 发 酵 罐 15L 级 各种实验室常用反应仪器 红外色谱分析仪、核磁共振等 催化剂等 5. 预 期 成 果 及 可 行 性 分 析 ( 成 本 、 应 用 前 景 、 环 境 问 题 、 知 识 产 权等) 有较高产率的产品出来，成本在可控范围之内，无重大的生 产隐患，生产条件温和。销售前景看好，无较大环境污染问题， 无专利纠纷等法律问题。6

哈理工制药工程大四科研训练

四．指导教师意见