原料药生产管理的GMP检查

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原料药生产管理的GMP检查 原料药生产管理的GMP检查 GMP翟铁伟药品认证管理中心

原料药生产管理的GMP检查

提纲 从风险原则出发，确定检查关键点： 从风险原则出发，确定检查关键点：关键 质量属性、 质量属性、关键工艺参数和关键工艺步骤 工艺流程和生产操作特点 中间控制和取样 混合 不合格中间产品或原料药的处理20102010-04 2

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一、从风险原则出发，确定检查关键点 从风险原则出发， (一)检查关键区域的确定药物制剂 原料药的关键 质量属性 潜在的关键参 数

关键参数

关键步骤

检查的关键区 域

必须考虑原料药所制最终制剂的用途20102010-04 3

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原料药的关键质量属性与GMP的关联 的关联 原料药的关键质量属性与属性 鉴别 物理化学特性 测试 所有鉴别 PH,熔点、 PH,熔点、折射率 关键或非关键 关键的 可以是关键的也可以是非关键的， 可以是关键的也可以是非关键的， 依赖于API的物理特性及其使用的目 依赖于 的物理特性及其使用的目 的 关键的 关键的 工艺控制或GMP控制 控制 工艺控制或 GMP控制 GMP控制 工艺控制和/或 控制， 工艺控制和 或GMP控制，依赖于药物 控制

性状描述 含量 纯度

物理状态(固体、液体等) 物理状态(固体、液体等) 含量测试

GMP控制或工艺控制( GMP控制或工艺控制(物理状态能被工艺条件 控制或工艺控制 影响) 影响) 工艺控制 工艺控制

有机杂质(HPLC杂质) 杂质) 有机杂质( 杂质 关键的 无机杂质(硫酸盐残渣灰分) 无机杂质(硫酸盐残渣灰分) 残留溶媒 重金属* 手性杂质(手性含量和对映体) 手性杂质(手性含量和对映体) 颗粒大小 堆密度 总量 内毒素 控制微生物 晶形测试 关键 非关键 关键 非关键

颗粒度 微生物纯度

工艺控制 工艺控制和/或 控制，(如水的质量， 工艺控制和 或GMP控制，(如水的质量，环 控制，(如水的质量 境监控) 境监控)

多晶性

关键 非关键

工艺控制

*如果工艺不进行控制或不影响属性，可以用 如果工艺不进行控制或不影响属性，可以用GMP控制。 控制。 控制

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一、从风险原则出发，确定检查关键点 从风险原则出发，

(一)检查关键区域的确定并非所有的关键质量属性都受工艺影响， 并非所有的关键质量属性都受工艺影响， 很多属性是由GMP来控制的。 来控制的。 很多属性是由 来控制的-鉴别：准确使用批记录、原料、和标签。温度、摩尔比等 鉴别：准确使用批记录、原料、和标签。温度、 鉴别 工艺参数很难影响。 工艺参数很难影响。

需要关注操作的难易程度和关键工艺参数 的范围 关

注污染和交叉污染-污染的主要来源：异物和杂质 污染的主要来源： 污染的主要来源

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一、从风险原则出发，确定检查关键点 从风险原则出发，(二)HACCP方法确定检查关键区域中的关键 方法确定检查关键区域中的关键 控制点识别工艺中所有的关键工艺步骤。需要按照工艺流程图， 识别工艺中所有的关键工艺步骤。需要按照工艺流程图， 对每个单元操作进行分析， 对每个单元操作进行分析，有潜在污染的那些单元操作被 认为关键工艺步骤。 认为关键工艺步骤。-一般说来，那些无法在工艺中被有效去除的杂质产生的工序被定 一般说来， 一般说来 义为关键工艺步骤。 义为关键工艺步骤。

关键控制点的确定， 关键控制点的确定，考虑以下两个方面-单元操作中的风险是否存在控制措施； 单元操作中的风险是否存在控制措施； 单元操作中的风险是否存在控制措施 -为了预防、抑制或减少对产品的危害以及对患者的风险，单元操 为了预防、抑制或减少对产品的危害以及对患者的风险， 为了预防 作的控制措施是否必须的20102010-04 6

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二、原料药的工艺流程和生产特点 原料药的工艺流程和生产特点(一)原料药生产的特点往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程 往往包含复杂的化学变化和 或生物变化过程 具有较为复杂的中间控制过程 生产过程中往往会产生副产物， 生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程 不同品种的生产设备与操作工艺大为不同 同一反应设备有时会于不同的反应 自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、 自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技 术的应用越来越多 有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了 污染更多可能来自设备中物料的降解物， 污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺 带到别的设备中20102010-04 7

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起始原料或中间体

溶剂、试剂或催化剂 溶剂、 合成反应 过滤

化 学 原 料 药 的 典 型 工 艺 流 程

冷盐水

萃取、 萃取、分层 脱色 过滤

有机层 去回收塔

碱液 盐酸

水解、 水解、分层 脱色 过滤

有机层 去回收塔

精制用溶剂 冷纯化水

结晶 离心 干燥 过筛 包装 母液 去回收塔

一般生产区

D级洁净区 级洁净区

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三、中间控制和取样 (一)必要的中间控制 必要的中间控制中间控制数据有助于对工艺过程进行监控 pH控制、反应终点、结晶，水分、残留溶媒等干 控制、 控制 反应终点、结晶，水分、 燥检查 应当综合考虑所生产原料药的特性

、反应类型、 应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、 工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控 制标准、检验类型和范围。 制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制 严格程度可较低，越接近最终工序( 严格程度可较低，越接近最终工序(如分离和纯 中间控制越严格。 化)中间控制越严格。20102010-04 9

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三、中间控制和取样 (一)必要的中间控制 必要的中间控制有资质的生产部门人员可进行中间控制， 有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在 质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行 必要的调整。 必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验 结果超标通常不需要进行调查。 结果超标通常不需要进行调查。

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三、中间控制和取样 (二)取样有应当制定操作规程， 有应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样 方法。 方法。 应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好， 应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止 所取的中间产品和原料药样品被污染。 所取的中间产品和原料药样品被污染。 取样工具应当具有一套清洗规程来进行控制， 取样工具应当具有一套清洗规程来进行控制，且在不使用 应当被恰当地储存以避免污染。 时，应当被恰当地储存以避免污染。 在取样过程中，应当将外部污染风险降到最低。 在取样过程中，应当将外部污染风险降到最低。- 当对API中间产品取样时，应当考虑使用原位取样探 …… 此处隐藏：3114字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……