抗氧剂α-硫辛酸的合成研究(2)

对于严重缺乏维生素B1的大鼠，腹腔注射动物实验中发现20mg/kg可致命。目前并无足够试验资料保证孕妇使用安全。临床上副反应不多见，在有记录的副反应中，主要是皮肤过敏现象，此时应停止用药。 1.1.5 硫辛酸的临床应用

近年来，由于对硫辛酸生化作用机制的新的发现及深入的了解，展开了大量的实验

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[6]

[5]

[4][3]

及临床应用研究。结果表明α-硫辛酸对老年痴呆、白内障、心脏病、糖尿病、局部缺血—再灌注损伤、重金属中毒、放射性损害和辐射损伤、退行性神经病变、肝病及艾滋病感染等具有预防和治疗效果

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[9-11]

。α-硫辛酸在德国已被批准作为糖尿病性多发神经病的治

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[14]

疗药，在美国α-硫辛酸已成为热销的功能食品之一。在日本和亚洲其它国家，人们将α-硫辛酸及硫辛酰胺用于亚急性坏死性脑病、链霉素和卡那霉素解毒[15]以及噪声造成的内耳功能障碍等肝病的治疗。(1) 抗辐射作用

众所周知，放射线照射会产生大量自由基，硫辛酸作为一种抗氧化剂具有抗辐射损伤作用。特别有意义的是，α-硫辛酸已成功地用于前苏联切尔诺贝利核事故中幸存下来的儿童的治疗。硫辛酸作为一种低毒、活性极强的网络抗氧化剂，确实具有一定的抗辐射作用。

(2) 糖尿病的预防和治疗

糖尿病是一种综合性的代谢紊乱，可并发多种病症，其发病机制可能与活性氧自由基及蛋白质糖基化有关。α-硫辛酸对I型和II型糖尿病均有预防和治疗效果。在动物试验中，α-硫辛酸给药后使I型糖尿病发病率从60%下降到30%，原因可能在于α-硫辛酸能保护胰腺β细胞免遭巨噬细胞释放的NO及其它免疫细胞释放的活性氧自由基的损害。外源性α-硫辛酸导致内在的α-硫辛α-硫辛酸有利于II型糖尿病的治疗可能的生化解释是：

酸恢复正常；α-硫辛酸与细胞内琉基基团反应，后者参与调节和胰岛素刺激有关的葡萄糖转移；还有一种解释是由于α-硫辛酸的抗氧性，到底是何种原因目前尚无定论。

α-硫辛酸还对糖尿病的多种并发症—动脉粥样硬化、糖尿病性神经病变和白内障有疗效

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[18]

[17]

[16]

[16，17]

。我国曾将α-硫辛酸用于急慢性肝炎、肝硬化、肝昏迷和脂肪肝

。

[23]

(3) 局部缺血--再灌注损伤的治疗

局部缺血--再灌注损伤发生在缺氧组织重新获氧时自由基的爆发性产生，这种损伤对于心肌(特别是溶栓药物治疗心肌梗死时)和脑组织尤为严重。α-硫辛酸对心肌死、脑卒中及其它导致血流量中断的疾病均有疗效。 (4) 艾滋病的治疗

一项最新的研究表α-硫辛酸已经用来治疗因HIV-1和HTLV-IIIB病毒引起的疾病。

明，HIV阳性病人每次接受α-硫辛酸治疗，2周后症状有较大改善，几乎所有病人体内VC和谷胱甘肽浓度均增加，而丙二醛和4-羟基壬醛(均为脂质过氧化的标记)水平下降，而且绝大多数病人免疫细胞数量增加。 (5) 退行性神经病变的治疗

中枢神经系统组织对氧化特别敏感，因为它们消耗大量的氧，且其线粒体含量又特别高。线粒体不可避免地产生自由基，这些自由基损害线粒体DNA，由于受损DNA编

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码的缺陷蛋白质产生更多自由基，从而更多的线粒体被损坏，形成恶性循环，这也许是神经病变的部分原因。α-硫辛酸可以通过与过渡金属络合，捕捉轻自由基、超氧自由基以及过氧自由基，因而在多个位点阻断反应链。α-硫辛酸对退行性神经病变如老年性痴呆症、帕金森病可能有疗效，尚有待临床验证。 (6) 重金属中毒的解毒

α-硫辛酸在动物组织中重金属中毒保护和治疗中有重要功效，对砷、铅、汞、硒中毒的解毒特别有效。当LA与砷的摩尔比为8：1时，可完全防止小鼠和狗的砷中毒。导致肝中铜LA与一种琥珀酸衍生物联合给药可预防铅中毒Wilson氏病患者铜代谢紊乱，

积累过多LA能螯合铜离子，使铜经尿液排出，肝功能恢复正常，从而减轻Wilson氏病神经及精神紊乱综合征。 (7) 不良反应

尚未发现α-硫辛酸对人和动物有严重不良反应。在动物试验中，即使长期大剂量给药，也未发现功能性或实验性的不良反应，亦无致癌、致畸作用。在德国批准的α-硫辛酸用于糖尿病性神经病变的大量临床试验表明：α-硫辛酸的不良反应仅限于皮疹等。随着各项研究工作的蓬勃开展，人们对α-硫辛酸这一古老的维生素类物质的作用机理和临床应用有了重新认识，有一点可以肯定，α-硫辛酸比一些目前己家喻户晓的抗氧剂有更优良的性能。

[27][26]

1.2 α-硫辛酸的合成方法

1.2.1 α-硫辛酸的合成方法

1951年Reed首次分离了α-硫辛酸以后，人们同时认识到了该物质重要的生理活性，因此α-硫辛酸引起了科研工作者的广泛关注。50年代掀起了对其化学合成研究的高潮，并有许多关于α-硫辛酸的合成及相关化合物合成的专利问世，其中一些方法至今仍在工业上使用。60年代此项研究达到一定阶段，得到了能够工业化的几条路线，但是产率很难再提高。直到80年代以后人们认识到了α-硫辛酸重要的抗氧化性，它的工业化合成又再一次成为科学工作者的关注焦点。合成外消旋硫辛酸的方法有很多，本文仅介绍己二酸及其衍生物法（1） 己二酸法

[29,32]

[28]

、环己酮法中的收率较高并具有工业化潜力的一些合成方法。

[30]

以己二酸为起始原料，经过甲酯化、氯化、乙烯加成、还原、氯化、环合、酯的

[31]

水解六步反应可以制得α-硫辛酸。具体路线如下图：

O

HO

O

HCl

O

HO

O

OMe

SOCl97%

Cl

O

O

Cl

O

OMe

AlCl3

OOMe

Cl

OH

Cl

Cl

O

NaS + SNaOH 58%

S

S

图1-2 己二酸法

该方法的总收率为34.6%，但缺点是易形成硫辛酸聚合物，难以分离，致使纯度低。 （2） 6,8-二氯辛酸乙酯法

以6,8-二氯辛酸乙酯为起始原料，经过环合反应、碱性水解、盐酸酸化等反应合成外消旋α-硫辛酸。路线如下图：

COOEt

Na2S2

[31]

S

2NaCl

COOEt

S

NaOH

S

COOH

NaCl

EtOH

图 1-3 6,8—二氯辛酸乙酯法

此路线的总收率高达50%，产品纯度为99%，工业化成本较低，因此是一条较为理想的工艺路线。

（3） 环己酮和乙烯基乙醚法

以环己酮和乙烯基乙醚为原料，经过自由基加成、

Baeyer-Villiger氧化、内酯水解、亲核取代、空气氧化四步反应可得到α-硫辛酸。路线如下图：

O

+

[32]

O

O

O

O

Baeyer-Villiger

O

OR

I

II

图1-4 环己酮和乙烯基乙醚法

该方法基于乙烯基烷氧醚的收率约为45%，反应步骤短，条件要求相对不是非常苛刻，但是后处理比较麻烦，而且环己酮对设备有很大的腐蚀性。 （4） 合成路线的选定

从上述各合成路线中，我们可以看出己二酸法的收率较低，反应步骤较长；而环己酮法收率不高，且生产过程中会腐蚀设备；而采用6,8-二氯辛酸乙酯法。该方法的优点是反应条件温和，选择性好，操作简便和费用低廉。另外在整个合成路线 …… 此处隐藏：2900字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……