2021年细胞自噬在脓毒症肝损伤中的研究进展(全文)

2021年细胞自噬在脓毒症肝损伤中的研究进展（全文）

脓毒症(sepsis)大多是由感染、创伤或者内毒素引起的机体免疫反应失调并伴随多器官功能障碍的全身性炎症反应综合征，其发病机制复杂，病死率较高。肝脏作为人体最大的实质腺体器官，承担着为机体提供排毒、物质转换以及凝血因子生成等重要生理作用，这些重要生理功能使肝脏成为严重损伤后患者能否存活的关键器官。脓毒症时大量炎症因子及内毒素会损伤肝细胞，易引起肝衰竭，进而导致死亡。有研究显示，肝功能不全或肝衰竭严重损害脓毒症患者的预后，是患者病死率的一项独立预测因素。细胞自噬(au topha gy) 是发生在所有真核细胞内有害物质的主要降解途径，在维持细胞内稳态中起着关键作用。有研究发现，肝细胞自噬在抵抗内毒素引起的肝损伤中起重要作用。还有研究显示，线粒体功能障碍与败血症引起的器官功能障碍有关。因此，本文就细胞自噬在脓毒症肝损伤的保护作用机制予以综述。

一、细胞自噬的基本过程及分子机制

细胞自噬是一种受调控的细胞内降解机制，可引导细胞生成自噬体(au to pha goso me)，将无功能性细胞成分递送至

溶酶体内降解，从而保护细胞免受应激性损伤。细胞内的细菌或者病毒，也可以通过自噬途径降解。哺乳动物的细胞自噬发生机制受到近40种自噬相关基因(au topha gy-relatedgen es，ATGs) 所编码的蛋白质微观调控，一些重要自噬蛋白起到关键作用。

1、自噬体形成的关键蛋白Atg 1/ULK激酶复合物

Atgl/U LK激酶复合物是自噬的核心蛋白，在自噬启动过程中具有启动作用，接收细胞营养状态信号，向自噬体形成位点募集下游的Atg蛋白，并控制自噬体形成。Atg 1复合物是由Atg 1、Atg 13、Atg 17-Atg 29-Atg 31和Atgl1组成，Atg13是Atgl激酶活性和发生自噬所必需的。在营养丰富的情况下，活化的Atg 13被T OR C 1强烈磷酸化，导致Atg 13与Atg1亲和力下降，细胞自噬被抑制；对细胞进行饥饿或使用雷帕霉素处理时，会使TOR C1活性下降，Atg 13被去磷酸化，并与Atgl产生高亲和力，诱导自噬发生。因此，Atg 13去磷酸化是细胞自噬启动的关键步骤。哺乳动物中Un c-51-li ke ki na se 1 an d 2(U LK 1和ULK 2) 与Atgl复合物具有很强的同源性，能够启动自噬。ULK复合物由蛋白激酶U LK 1和U LK 2，FI P 200支架蛋白和调节亚基Atg 13和Atg 101构成。FI P 200是酵母支架蛋白Atg 17

和Atg 11的功能对应物，能够作为Atgl/U LK复合物的支架；Atg 101是一种自噬起始蛋白，可防止剩余Atg 13的降解，并以Atgl 3依赖的方式与U LK1相互作用。

2、PI3KC3激酶复合物参与自噬泡的延伸和成熟

Atgl/U LK激酶复合物被激活后，可磷酸化B ecli n 1，B eclin1是促进自噬的Ⅲ类磷酸肌醇3激酶(PtdIn s3K)复合物的组成部分。PI3K C3磷酸化产生的磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P)是膜动力学和转运调节的关键分子，也是引发自噬的关键。它是一种磷酸肌醇，在调节膜的运输和通透性功能方面起着重要作用。PI3P的代谢主要受特异性磷酸酶的控制，如肌管蛋白、脂质激酶和溶酶体脂肪酶的脂质降解。PI3KC3激酶复合物的两种亚型PI3K C3-C1和PI3K C3-C2参与细胞自噬的不同阶段，AT G14L是PI3K C3-C1的自噬特异性因子，是自噬诱导该复合物向噬体转运的关键调控因子。自噬早期，Atg蛋白B ecl in 1和AT G14L与Vps 34和Vps15相互作用，形成PI3KC 3-C1复合物，PI3K C3-C1复合物主要作用是参与自噬体的形成。在自噬的后期(可能在内吞途径中) ，AT G14L会被U VR AG取代，形成PI3K C3-C2复合物，可参与到膜的运输和转运。

3、类泛素样蛋白结合系统参与自噬泡形成

PI3K C3激酶复合物激活后，吞噬细胞通过膜加成来扩展和延长，需要通过两个类泛素样蛋白结合系统Atg 5-Atg 12连接系统和Atg 8结合系统。Atg 12首先被类E1样酶的Atg 7激活，然后分别转移到类E2样酶Atg 10和Atg 3上，Atg 12-AT G 10中间产物具有高能量的硫酯键，再与AT G5结合。随后，Atg 12被转移到类似于E2样酶的Atg 10上，并进一步与

Atg16Ll结合形成Atg 12-a tg 5-Atg16L1复合物。Atg 12-Atg 5-Atg16L 1复合物作为一种类E3样酶，催化LC3与磷脂酰乙醇胺在自噬小体的膜上结合。这一步是自噬所必需的。AT G 8蛋白在自噬膜中直接与脂质磷脂酰乙醇胺(PE)结合，并在整个途径中保持结合。因此，AT G 8蛋白是研究自噬体生物发生和转运最广泛使用的标记物。人类的Atg 8蛋白是由7个基因编码的，这些基因分为LC3(LC3A、LC3B、LC3B2和LC3C) ，GAB ARAP(GAB AR AP、GAB AR APL 1) 和GA B AR APL 2(也称为GAT E-16) ) 三个亚家族。AT G 8蛋白与PE共价结合，该过程涉及Atg 4半胱氨酸蛋白酶家族成员和两个泛素样结合系统，共同调控LC 3/GAB A RAP 膜上的结合运动形式。

4、自噬小体与溶酶体结合

自噬体形成后，会以动力蛋白依赖的方式沿着微管运动，到达微管组织中心，与周围溶酶体融合形成自噬溶酶体。自噬体在与溶酶体融合前，可与早期和晚期核内体融合形成一个双酶体。胞吞途径的蛋白可调节自噬体与溶酶体融合，如B eclin 1、Vps 34和Vps 351201。自噬体和溶酶体融合后，溶酶体酸水解酶(包括蛋白酶、核酸酶、脂肪酶、糖苷酶和磷酸酶)就会混合并降解自噬体内容物。降解后的产物被运送回细胞质进行再利用。

5、细胞自噬对细胞、器官的功能影响

细胞自噬可以通过调节抗原呈递和淋巴细胞发育来调控适应性免疫，在消灭病原体、调节细胞因子信号和诱导先天免疫等方面在宿主防御中发挥积极作用。值得关注的是，在神经退行性疾病中，细胞自噬可能是导致蛋白稳态丧失的主要缺陷，或者是致病蛋白引起的毒性靶点，因此，选择性自噬是神经退行性疾病的潜在治疗靶点。有研究123表明，细胞自噬是各种干细胞群(SCs) 功能和维持的关键，起着维持干细胞活性和自我更新、介导干细胞分化的作用。目前对于自噬在分子水平上的具体作用以及它如何受到组织类型、肿

瘤遗传学和疾病状态的影响的认识还很有限，未来研究的努力方向应该把重点放在自噬过程的特定类型和步骤上。

二、脓毒症引起肝损伤的主要致病机制

脓毒症引起的器官功能障碍现在被认为不仅仅是组织供氧减少的后果，而是涉及多种复杂机制，其中包括微循环功能障碍、大量炎症因子、线粒体损伤导致的细胞代谢障碍等。有临床和实验数据发现，肝功能障碍是脓毒症的早期信号，重症患者早期肝功能障碍是预后不良的高危因素。

1、细胞自噬改善微循环障碍

微循环是由直径<100pm的微动脉、微静脉和毛细血管构成的血液循环网络，可起到为组织和细胞提供氧气、运输代谢产物和细胞因子等作用，而微循环内的血液流通受内皮细胞所调节。肝窦内皮细胞是一种构成肝血管窦壁的特殊内皮细胞，具有很强的胞吞能力，可吞噬在血液当中的病毒或蛋白复合物，起到净化血液的作用。脓毒症致肝损伤后，窦内皮细胞清除毒素以及维持血管张力的能力会受到严重干扰。Ru a rt等研究发现，细胞自噬有助于维持细胞表型并在肝损伤早期保护肝窦内皮细胞免受氧化应激损害，早期激活细胞自噬可有助于保护肝脏功能。

2、细胞自噬清除炎症因子

抗炎-促炎机制失衡是贯穿脓毒症病情发展始末的重要基础，巨噬细胞吞噬病原体及内毒素并产生大量促炎细胞因子，如白细胞介素-1(I L-1)、白细胞介素-17(I L-17) 和肿瘤坏死因子(TN F) -α等，引发细胞因子风暴，并激活非特异性免疫系统。此外，炎性细胞因子的大量产生，会使胆汁酸转运蛋白 …… 此处隐藏：2932字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……