DHEA在卵巢储备功能低下妇女中的应用进展

DHEA在卵巢储备功能低下妇女中的应用进展

第34卷第4期Vol.34, No.42014年4月Apr. 2014

生　　殖　　与　　避　　孕Reproduction & Contraception

doi: 10.7669/j.issn.0253-357X.2014.04.0306

E-mail: randc_journal@http://doc.guandang.net

脱氢表雄酮(DHEA)在卵巢储备功能低下妇女

中的应用进展

江华峰1 孙晓溪2

(1. 上海市静安区静安寺街道社区卫生服务中心, 上海, 200040)

(2. 复旦大学附属妇产科医院, 上海集爱遗传与不育诊疗中心, 上海市女性生殖内分泌相关疾病重点实验室, 上海, 200011)

【摘要】 随着女性生育年龄的推迟, 年龄相关的不孕症明显增加。如何改善卵巢低反应妇女的卵巢储备功能, 提高对卵巢刺激的反应性, 逐渐成为研究的热点。近年来, 越来越多的生殖医学中心开始使用脱氢表雄酮(DHEA)对卵巢储备功能低下的患者进行治疗。研究表明使用DHEA后可增加获卵数, 改善胚胎质量, 提高妊娠率, 减少流产率。尽管DHEA副作用小, 但是由于其有效性还缺乏足够的循证医学证据的支持, 因此目前还不能被推荐在临床上广泛使用。

关键词: 脱氢表雄酮(DHEA); 卵巢; 辅助生殖技术; 雄激素中图分类号: R711.6 文献标识码: A

文章编号: 0253-357X(2014)04-0306-05

体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的第一步就是要获得足够多的优质卵母细胞, 然而卵巢储备功能降低(diminished ovarian reserve, DOR)的患者由于对促性腺激素反应不良, 往往很难获得理想的卵母细胞, 最终导致妊娠率较低。研究显示[1], DOR的患者在IVF中占9%~24%。因此, 如何改善DOR妇女的卵巢储备功能, 越来越成为研究的热点。1998年Casson等率先提出[2], 在卵巢刺激前应用脱氢表雄酮(DHEA)进行预治疗, 最近的一个对全球45个国家196个IVF中心的调查显示[3], 大约25.8%的IVF中心对卵巢反应不良的患者使用DHEA作为IVF前预治疗并取得了一定的疗效。

循环中, 具有弱雄激素作用, 在外周组织主要转化成睾酮(T)和雌二醇(E2)发挥间接生物学效应。循环中DHEA水平随年龄增长明显下降: 在人类20~30岁时处于高峰期, 30岁以后每年大约以2%的水平下降,到80岁时达最低值, 大约为峰值的10%~20%[4]。尽管从1931年Butenandt首次分离提纯DHEA至今己有80余年, 但其生理功能和在卵巢中的作用仍未完全阐明。己肯定的是DHEA是卵泡内类固醇激素合成的重要前体激素, 但DHEA的生物学作用不仅局限于甾体激素前体, 还可能保护中枢神经系统、抑制神经退行性疾病、改善抑郁等不良情绪、调节和稳定机体免疫、改善血脂代谢、预防骨质疏松并对心血管具有保护作用[5]。

1 DHEA的生理功能

DHEA是人体血循环中含量最为丰富的甾体物质, 它主要以DHEA硫酸酯(DHEA-S)的形式进入血

本研究为上海市科学技术委员会科研计划项目, 项目编号: No. 11411950100

通讯作者: 孙晓溪; E-mail: steven3019@http://doc.guandang.net

2 DHEA 在DOR患者中的临床疗效

2000年Casson等首次报道了使用DHEA的个案研究[6], 5例诊断为卵巢低反应的患者在使用促性腺激素前口服DHEA后显示可以明显改善卵巢反应性, 尽管这5例患者中最终仅1例获双胎妊娠, 但这

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DHEA在卵巢储备功能低下妇女中的应用进展

些患者的雌激素峰值均增加2倍, 获卵数均增加1倍。2006年Barad等比较了25例DOR患者服用DHEA前、后的IVF周期的临床指标[7], 结果显示服用DHEA后卵母细胞数、移植胚胎数和胚胎级别评分都明显增加, 因此认为DHEA不仅能增加卵母细胞数和胚胎数, 并能提高卵母细胞和胚胎质量。随后,Barad等又报道了另一项包括190例卵巢储备功能低下妇女应用DHEA的研究[8], 其中研究组89例, 在IVF治疗前口服微粒化DHEA, 75 mg/d, 连续4个月;对照组101例, 未服用DHEA, 直接进行IVF治疗。尽管研究组的年龄更大(41.6 ± 0.4岁vs 40.0 ±0.4 岁), 但是结果却显示研究组组的临床妊娠率较对照组明显升高(28.1% vs 10.9%, 95% CI=1.2~11.8,P<0.05)。

尽管现有大多数研究结果表明, 使用DHEA后可以增加卵泡和获卵数, 提高卵泡质量, 增加妊娠率,但还是缺乏足够多的高级别的循证医学证据。2012年Bosdou等对雄激素及雄激素调节剂在卵巢低反应患者中的应用进行Meta分析显示[9], 睾酮透皮贴剂能提高卵巢低反应患者的IVF妊娠率(RD=15%, 95%CI=0.03~0.26)及活产率(RD=0.11, 95%CI=0.003~0.22),但口服DHEA预治疗未观察到与更高的妊娠率与活产率有关。另外, 最新的研究显示[10], 对于不同FMR1基因型或亚型的卵巢早衰患者, 使用DHEA的临床疗效也不同。因此, 对于DOR的妇女, 使用DHEA或其他雄激素药物是否一定能增加IVF成功的机会尚无定论。

3.2 增加卵泡募集

低剂量的雄激素可以增加卵泡的募集, 促进卵泡的生长发育, 具体机制还不甚清楚, 可能是雄激素促进了胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的分泌, 后者通过放大促性腺激素的作用从而提高卵巢的反应性。1998年, Casson等报道[2], 在促排卵周期之前服用DHEA, 8周后患者IGF-1瞬间增加。卵泡内雄激素含量增加, 也可以促进颗粒细胞分泌抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone, AMH)和抑制素B[12]。卵泡液雄激素水平及颗粒细胞雄激素受体(AR) mRNA与FSH受体(FSHR)mRNA水平呈正相关[13]。雄激素可诱导颗粒细胞FSH受体生成, 提高颗粒细胞对FSH的敏感性, 从而促进雌激素的合成和卵泡发育。基于以上理论, 因此认为DOR患者促排卵周期中联合使用芳香化酶抑制剂后临床结局改善,可能是A诱导颗粒细胞上FSHR生成的结果[14]。另有研究认为[15], A具有抑制凋亡的作用, 而且DHEA作用高峰时期与卵泡募集周期一致。3.3 AR或其他非经典途径作用

近年研究表明[16], A可通过AR或通过非经典途径发挥作用。免疫组织化学研究已经确认了人类卵泡中AR的表达[17], AR在窦前卵泡和早窦卵泡表面高表达, 随后就减少[18], 这可能提示A在这个阶段的卵泡发育中起到非常重要的作用。Sen等通过对AR敲除(androgen receptor knockout,ARKO)雌鼠模型的研究[19], 观察到包括卵母细胞减少、窦前卵泡和闭锁卵泡增多、窦状卵泡和黄体减少等卵巢早衰的现象, 而且给ARKO小鼠使用A也不能促进其卵泡的发育成熟。ARKO模型进一步证实了颗粒细胞特异性AR在窦前卵泡的生长发育及预防卵泡闭锁中的重要作用。ElBeltagy等研究表明[20], 运用DHEA对颗粒细胞进行体外培养后,颗粒细胞AR表达显著提高。因此推测, 作为一种A制剂, DHEA可以通过上调AR的表达或直接与AR传递信号, 参与卵泡的募集及生长发育。3.4 降低胚胎非整倍体率及流产率

人类胚胎染色体非整倍体率随着年龄增加而增加[21,22], 非整倍体率减少至少可以部分解释为胚胎质量提高和妊娠率增加。对不同年龄卵巢功能低下的患者分组研究显示[23], 虽然都表现为FSH升高、AMH下降和卵巢刺激的低反应, 但是年长的

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3 DHEA 改善DOR患者治疗结局的作用 机制

3.1 类固醇激素合成底物

DHEA是卵泡内类固醇激素合成的重要前体激素, 因此, Mcnatty等认为[11], 根据“双细胞-双促性腺激素”学说, DHEA是类固醇激素合成必需的底物。在外源性促性腺激素促排卵周期中, DHEA是卵泡液中高达48%睾酮(T)的前体, 而T是E2的前体物质。如果DHEA异常低下, 雄烯二酮(A)、T和E2合成底物缺乏, 可以导致这些激素含量低下,而这些激素在卵泡生长、成熟、排卵过程中起着重要的作用。