第二代促血小板生成剂治疗特发性血小板减少性紫癜的研究进展

来源：网络收集时间：2026-09-16

导读：２０８ｏ．３中华血液学杂志２０１０年３月第３１卷第３期ＣｈｉｎＪＨｅｍａｔｏｌ，Ｍａｒｃｈ２０１０，Ｖｏｌ．３１，Ｎ综述第二代促血小板生成剂治疗特发性血小板减少性紫癜的研究进展周虎杨仁池特发性血小板减少性紫癜（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ／

·２０８·ｏ．３中华血液学杂志２０１０年３月第３１卷第３期　ＣｈｉｎＪＨｅｍａｔｏｌ，Ｍａｒｃｈ２０１０，Ｖｏｌ．３１，Ｎ

·综述·

周虎　杨仁池

　　特发性血小板减少性紫癜（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ／ｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃｐｕｒｐｕｒａ，ＩＴＰ）一直被认为是一种抗血小板自身抗体引起血小板破坏增加导致的自体免疫性疾病，同时有证据

１］证明ＩＴＰ患者也存在血小板生成不足［。体内的血小板生

ｃｍｐｌ不同位点而起作用的、给药途径也不相同的两种药物。

二、Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ与ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ的有效性及安全性１．有效性：

ｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ的有效性：在早期研究中，ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ可①Ｒ

以增加正常小鼠的血小板计数，在健康志愿者中出现剂量依

５］６］

赖性血小板计数增长［。Ｂｅｓｓｅｌ等［在ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ的Ⅰ期

成素（ＴＰＯ）可以与其受体（ＴＰＯＲ）ｃｍｐｌ结合，调节巨核细胞的分化和血小板的生成。重组人巨核细胞生长和发育因子（ＰＥＧｒｈＭＧＤＦ）和重组人ＴＰＯ（ｒｈＴＰＯ）很快进入临床试验，由于在Ⅰ／Ⅱ期临床试验中发现给药后可产生与内源性ＴＰＯ起交叉反应的中和性抗体，导致持久血小板减少。美国已经停止了ＰＥＧｒｈＭＧＤＦ相关临床试验。ｒｈＴＰＯ在美国完成Ⅰ／由于多种原因，后续的临床试验停滞Ⅱ期临床试验后，不前。第一代产品中只有我国的特比澳因为疗效和安全性均较好而获准上市。２００８年，ＦＤＡ第一次批准了２个第二代促血小板生成剂ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ和ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ用于慢性顽固性ＩＴＰ的治疗，我们拟对ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ和ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ治疗ＩＴＰ的研究进展作一简要综述。

一、Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ和ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ的分子结构及作用机制１．Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ（ＡＭＧ５３１，商品名：Ｎｐｌａｔｅ）是一种促血小板生成的蛋白质，相对于内源性血小板生成素，它没有序列

２］

同源性［、包含了由一个二硫键连接的人类ＩｇＧ１重链与

及Ⅱ期临床试验中对其有效性分别作了评估。在Ⅰ期临床

９

试验１２例患者中７例血小板计数≥５０×１０／Ｌ，其中有３例９超过４５０×１０／Ｌ。在给予每周３、６、１０μｇ／ｋｇ时，血小板平９９９均峰值分别为１６．３×１０／Ｌ、３０．９×１０／Ｌ、７４．６×１０／Ｌ，提

示血小板增长呈剂量依赖性。在Ⅱ期临床试验中，给予每周１或３μｇ／ｋｇ×６周，１６例患者中有１０例达到目标值［血小板

９升至（５０～４５０）×１０／Ｌ］，在给予每周１、３μｇ／ｋｇ及安慰剂９９９组，平均峰值分别为１３．５×１０／Ｌ、２４．１×１０／Ｌ、８．１×１０／

Ｌ。

７］

Ｋｕｔｅｒ等［于２００８年评估了在脾切除和非脾切除的患

者中长期应用ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ的有效性：在平行的双盲试验中，３

９

次血小板计数的平均值小于３０×１０／Ｌ的脾切除患者（６２

例）与非脾切除患者（６３例），按２∶１的比例随机分为ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ组（脾切４２例，非切脾４１例）和安慰剂组（脾切与非脾切均２１例），每周注射１次，共２４周。给药剂量调整以维持

９血小板计数在（５０～２００）×１０／Ｌ为目的。结果发现，接受

ｋａｐｐａ轻链的恒定区（Ｆｃ受体结构域）、能与ＴＰＯＲ结合的４肽结构域。Ｆｃ受体结构域使得Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ在循环中的半衰期延长。４肽结构域具有与人ＴＰＯ受体Ｍｐｌ相结合的单一三级结构，而不具有人类ＴＰＯ的同源性。

Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ可以与产血小板的巨核细胞表面Ｍｐｌ结合，激活其内源性通路促进巨核细胞产生血小板。由于它没有内源性ＴＰＯ的同源序列，从而避免了交叉抗体的产生。

２．Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ（ＳＢ４９７１１５，商品名Ｐｒｏｍａｃｔａ）是一种口服的非肽类小分子ＴＰＯＲ激动剂。它可以结合ＴＰＯＲ的跨膜部分，激活ＪＡＫ２和ＳＴＡＴ信号通路，刺激骨髓巨核细胞增殖

３］

与分化，促进巨核细胞产生血小板［。体外实验中，ｅｌｔｒｏｍ

ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ治疗的４２例脾切患者１６例（３８％）出现持久血

９

小板反应（２４周疗程的后８周血小板计数≥５０×１０／Ｌ的时

间持续６周），而接受安慰剂治疗２１例，无一例反应；非脾切除患者中２５例（５６％）出现ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ的持久血小板反应，接受安慰剂者仅１例反应（４．８％），两组比较均有统计学意义。非脾切除患者总反应率（持续有效率加短期有效率）为８８％（４１例中３６例），脾切除患者总反应率为７９％（４２例中３３例），非脾切除患者安慰剂组总反应率１４％（２１例中３例），脾切除患者安慰剂反应率为０。出现持久血小板反应

９的患者血小板计数达到５０×１０／Ｌ的平均反应时间为１３．８

ｂｏｐａｇ使ＳＴＡＴ转录因子磷酸化，使ＡＫＴ非磷酸化，并不影响血小板的功能，如使血小板的聚集增加等，这一点与ｒｈＴＰＯ

４］

是不同的［。

周（脾切组１２．３周，非切脾组１５．２周）。研究中未检测到抗ｒｏｍｐｌｏｓｔｉｍ及抗ＴＰＯ抗体。

８］

Ｂｕｓｓｅｌ等［在一项开放的、单臂试验（ｓｉｎｇｌｅａｒｍ）中对

所以ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ与ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ是结构完全不同的、结合

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３２７２７．２０１０．０３．０２０

作者单位：３０００２０　天津，中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院；实验血液学国家重点实验室

通信作者：杨仁池，Ｅｍａｉｌ：ｒｃｙａｎｇ６５＠１６３．ｃｏｍ

ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ的有效性进行了更长期的研究（２００４年６月～２００９年１１月），共１４２例患者治疗最长达１５６周（平均６９周）。其中８７％（１４２例中１２４例）的患者出现血小板治疗反

９

应（血小板计数≥５０×１０／Ｌ或大于发病时的两倍）。１３％

（１４２例中１８例）的患者无治疗反应，其中１０例中位入组时

ｏ．３中华血液学杂志２０１０年３月第３１卷第３期　ＣｈｉｎＪＨｅｍａｔｏｌ，Ｍａｒｃｈ２０１０，Ｖｏｌ．３１，Ｎ·２０９·

间４３３（１～９９８）ｄ继续在试验组中，８例患者［中位入组时间１３０（１～８６１）ｄ］退出试验组。７８％的患者（１３１例中１０２例）

９

能够维持血小板计数＞５０×１０／Ｌ１０周以上，而５４％的患者

到基线附近。

由此，ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ虽然与ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ结构与作用机制不同，但是临床试验结果所取得的效果却是相似的。

２．安全性：

ｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ的安全性：Ｂｕｓｓｅｌ等①ｒ

［６］

（１２２例中６６例）能够维持２５周以上。７７％的患者ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ的注射剂量为目前最常用的剂量 …… 此处隐藏：9277字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……

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