医疗器械临床试验贝叶斯统计应用指导原则简介_刘晋

医疗器械临床试验贝叶斯统计应用指导原则简介_刘晋

医疗器械临床试验贝叶斯统计应用指导原则简介*

南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系(210029) 刘晋 于 浩 刘丽亚 陈峰 △

美国FDA器械与辐射防护中心(center for devices and radiological health，CDＲH)于2010年2月5日发布了《医疗器械临床试验贝叶斯统计应用指导原则》［1］。这是继2006年5月23日FDA发布该《指导原则》草案后［2］，经过近3年的征求意见和深入研讨后所形成的官方指导性文件。《指导原则》不仅

对贝叶斯临床试验设计、数据分析、上市后监测等统计学问题进行了全面论述，而且对贝叶斯统计的应用条件和技术细节进行了详尽描述，其观点和方法值得引起我国卫生统计界的重视。

《指导原则》出台背景

美国FDA发起贝叶斯统计在医疗器械临床试验中的应用始于20世纪90年

代末［3］。其动因是，在医疗器械临床试验中有大量可供利用的先验信息，而贝叶斯统计在利用先验信息上比经典统计有明显优势［4］。另外，医学技术的进步使得医疗器械的发明过程和更新换代明显加快，这对医疗器械的评价提出了新的和更高的要求，因此寻求高效的临床评价方法成为必然。起初申办方(医疗器械生产厂家)意识到贝叶斯方法通过利用良好的先验信息可以导致更小和/或更短的试验;而管理者(FDA)则认为贝叶斯方法可帮助FDA利用更短的时间和更少的病人达到同等的决策能力［5］。这样在10余年前的起始阶段，应用者(申办方)和监管者(FDA)从各自肩负责任的不同角度就贝叶斯统计的应用达成了共识，正是这种早期就存在的共识为后来贝叶斯统计在医疗器械临床试验中的成功应用乃至《指导原则》的形成铺平了道路。

在《指导原则》的方向酝酿、框架拟定、草案形成和最终发布过程中有些

重要事件值得回顾。一是在1998年受美国卫生工业制造协会(health industry manufacturers association，HIMA)赞助，FDA举办了一次贝叶斯统计研讨会。这次研讨会的成果体现在两个方面:一是解释了这一新方法可能带来的益处和应用这一方法的要求;二是向申办方发出了明确信号:CDＲH愿意接受基于贝叶斯

医疗器械临床试验贝叶斯统计应用指导原则简介_刘晋

方法的申请项目［3］。到2004年已有许多基于贝叶斯方法的成功案例和获批产品，在此背景下，由约翰霍普金斯大学生物统计学系(department of

biostatistics at johns Hopkins university)和美国FDA三个人类产品中心(CDＲH，CDER(Center for Drug Evaluation and Research)，CBER(Center for Biologic Evaluation and Research))联合赞助在美国国立卫生研究院(national institutes of health，NIH)举办了一次专题研讨会，这次研讨会的主题是:应用贝叶斯方法评价新疗法能改进管理决策吗?这次会议的主要论文发表在临床试验杂志

(Clinic Trials)2005年8月期。在这次高级别研讨会上，有关各方所达成的共识直接导致FDA于2006年5月发布了《医疗器械临床试验贝叶斯统计应用指导原则，(草案)》。因此这次会议被认为是推进贝叶斯统计在医疗器械临床试验应用的最为关键的事件之一［3］。

在《指导原则，(草案)》公布后的官方评议期，FDA接到了大量深刻而有

见地的反馈意见，这些意见经专家讨论后于2010年2月形成了最终的指导文件［1］。与2006年的“草案”相比，2010年的“最终文件”有两个显著的扩展。一是对可交换研究定义的进一步明确以及如何通过贝叶斯层次模型将可交换研究整合到先验分布;二是强调了统计模拟在贝叶斯设计中的重要性以及给出了开展此类模拟研究的技术细节。

由上述分析不难看出，《指导原则》的出台是基于医疗器械临床试验信息

特点及贝叶斯统计优势，在管理者、大学生物统计研究者以及医疗器械申办者共同努力下，历经十余年而形成，故其实用性、科学性和权威性不言而喻。

《指导原则》基本内容

《指导原则》全文共分为8章38节，内容可归纳为以下5个方面。

1．贝叶斯临床试验基本概念

在《指导原则》前三章，FDA主要以问答形式表述了与医疗器械临床试验

有关的贝叶斯统计基本概念。如为什么要在医疗器械临床试验中使用贝叶斯统计?为什么贝叶斯统计在当前使用的更普遍?使用贝叶斯方法的潜在效益和挑战有哪些?另外对先验分布、似然函数、后验分布、预测概率、可交换性等重要统

医疗器械临床试验贝叶斯统计应用指导原则简介_刘晋

计学概念也作了简要介绍。

在回答为什么要在医疗器械临床试验中使用贝叶斯统计时，FDA针对有先

验信息、无先验信息以及能否减轻FDA审批负担三种情况进行了解答。①有信息先验:医疗器械临床试验往往具有良好的先验信息，贝叶斯方法能够将这些信息整合到统计分析中从而提高其统计效能，在这种情况下，贝叶斯方法可利用一个更小和/或更短期的临床试验即可使FDA作出决定［1］。②无信息先验:在缺乏先验信息时，贝叶斯方法也常常是有用的［1］。首先，贝叶斯方法非常适合适应性设计(例如，期中分析、样本量调整、随机化方案变更)，甚至也可用于一些事先未计划但必须要修改的试验。第二，贝叶斯方法可用于复杂条件下的建模，而经典方法却很难完成或根本不能完成。第三，其它的应用包括缺失数据填补、试验灵敏度分析、多重比较和最优化决策。③审批负担:当贝叶斯方法被正确使用时，FDA的审批工作负担较频率方法轻，这符合联邦食品、药品和化妆品法规(FFDCA)第513节a款第3条对FDA的要求［1］。

2．贝叶斯临床试验设计

贝叶斯临床试验设计的基本原则和内容与经典统计相同。但在样本含量的

确定和试验设计的具体操作上两者却有明显差别。经典统计通常需要事先确定样本含量，但贝叶斯方法(和一些现代的频率学派方法)不是事先制定一个固定的样本量，而是指定一个停止试验的标准。需要注意的是，为了防止样本含量确定时的随意性，FDA要求，必须在事先根据安全性和有效性等参数确定最小样本含量，同时从经济、伦理和规范要求等方面确定一个最大样本量［1］。在先验信息选取上，FDA建议采用量化的客观性先验，如一种新器械的先验信息可来自新器械自身的信息，对照组的信息或两者兼之。不建议采用专家意见产生的主观先验，这与贝叶斯统计在其它领域中的应用有着明显不同。在试验设计

的操作上，贝叶斯设计往往涉及大量的统计模拟。虽然这种在不同临床环境下、不同先验分布下对统计效能和Ⅰ型误差的模拟对设计合理的贝叶斯试验方案具有重要价值，但工作量是巨大的。事实上，在贝叶斯试验中，试验设计的计算工作量比后期的数据分析要大得多，这在经典统计中是难以想象的。FDA要求提供有关试验设计详尽的模拟实验结果［1］。

医疗器械临床试验贝叶斯统计应用指导原则简介_刘晋

3．贝叶斯临床试验分析

同经典统计一样，贝叶斯统计推断包括假设检验和区间估计。不同的是，

贝叶斯分析的结果全部依赖于后验分布。贝叶斯假设检验是以后验分布计算出某个特定假设(如原假设)是真的概率。若原假设为真的概率大于备择假设，则接受原假设，反之亦然;若原假设和备择假设为真的概率相接近时，则不宜作结论，建议进一步收集先验信息和/或样本信息［6］。贝叶斯区间估计仅以后验分布为基础，因此贝叶斯可信区间(bayes credible interval，BCI)仅基于先验信息 …… 此处隐藏：5734字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……