食管癌相关抑癌基因PTEN的研究进展

研究进展

１３２ Ｊｏｕｒｎａｌ

ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ

Ｖ０１．８，Ｎｏ．４却ｒ．２００９

食管癌相关抑癌基因ＰＴＥＮ的研究进展

王萍１

黄月丽２谢秀杰３（漯河医学高等专科学校ｌ病理生理教研室；

漯河４６２００２）

２生物教研室；３召陵区人民医院河南

【摘要】

目的ＰＴＥＮ是近年发现的一种与细胞信号传导途径有关的新型抑癌基因，了解抑癌基因ＰＴＥＮ在食管

癌（ＥＣ）中的最新研究进展在指导食管癌的治疗上可能具重要意义。方法检索并分析近１０年国内外有关ＰＴＥＮ与ＥＣ研究的文献。结果在ＥＣ组织中，ＰＴＥＮ基因突变发生频率比较低，但ＰＴＥＮ蛋白表达下调却很普遍。结论抑癌基因ＰＴＥＮ低表达可能参与了Ｅｃ的发生发展及肿瘤性血管的形成。

【关键词】ＰＴＥＮ食管癌抑癌基因

ＰＴＥＮ（ＰｈｏｓｐｈａｔｅｓａｎｄＴｅｎｓｉｏｎｈｏｍｄｏｇｄｅｌｅｔｅｄ

ＯＮ

ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ

Ｔｅｎ）／ＭＭＡＣｌ（Ｍｕｔａｔｅｄｉｎ

Ｍｕｌｔｉｐｌｅ

ＡｄｖａｎｃｅｄＣａｎｃｅｒ

１）／ＴＥＰｌ（ＴＧＦＢ

ｒｅｇｕｌａｔｅｄａｎｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｅｎｒｉｃｈｅｄｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ１）基因现

简称为ＰＴＥＮ，是“等…１９９７年从原发性乳腺癌、前列腺癌以及胶质母细胞瘤细胞株克隆得到的位于染色１０ｑ２３．３的一种具有双特异性磷酸酶活性的新型抑癌因。该基因是迄今第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因，也是继ｐ５３基因后发现的人类肿瘤中最常发生突变的抑癌基因。近年来国内外学者研究发现，ＰＴＥＮ基因及其蛋白表达与一些恶性肿瘤发生发展、生物学行为和预后有密切关系。

食管癌是我国高发的恶性肿瘤，恶性度高，５年生存率仅２０％上下，但其病因和发病机制尚不明确。可能与原癌基因激活、抑癌基因失活以及细胞凋亡相关基因和肿瘤转移抑制基因异常等有关瞄Ｊ。因此，加强对食管癌特异的分子病理学变化的研究，不仅有助于阐明其发生、发展的机制，而且更利于指导临床治疗。食管癌（ＥＣ）中ＰＴＥＮ基因研究起步较晚，但也取得了一定进展，本文就相关研究进展加以综述。

１ＰＴＥＮ的结构及其抑癌机制

１．１

ＰＴＥＮ的结构ＰＴＥＮ是迄今为止发现的第一个具有双特

异性磷酸酶活性的抑癌基因，位于第１０号染色体ｑ２３．３区，有９个外显子和８个内含子，全长２１０ｋｂ，含１２０９个核苷酸，主要包括氨基端磷酸酶区域，Ｃ２区域和羧基端区域。其中ｃ２结构域与膜定位有关，具有抑制瘤细胞生长的能力。羧基端区域含有串联的两个ＰＥＳＴ（脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸）序列和一个ＰＤＺ同源区域结合序列以及多个磷酸化位点，对调节蛋白质的稳定性和自身酶活性有重要作用。

１．２

ＰＴＥＮ的抑癌机制ＰＴＥＮ的抑癌机制与其结构密切相关，

目前普遍认为是由以下３条途径共同完成的。①首先，占整个蛋白的一半的氨基端磷酸酶区域是其发挥抑癌作用的主要区域。此区域具有的特异性磷酸酶活性可通过去磷酸化作用调节磷脂酰３，４。５一三磷酸肌醇（ｐｈｏｓｏｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ一３，４，５

ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ，

ＰｌＰ３）水平而影响ＰＩＰ３２ＡＫＴ／ＰＫＢ凋亡信号途径，降低了ＰＩＰ３对磷酸激酶Ｂ（ｐｈｏｓｐｈｏｋｉｎａｓｅＢ，ＰＫＢ。又称ＡＫＴ）的活化，从而使细胞阻滞于细胞周期Ｇｌ期并使其对凋亡敏感【３］，另外，ＰＴＥＮ通过调节ＰＩＰ３的水平使得一些细胞生长因子如上皮生长因子（ｅｐ－

ｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＥＧＦ）、胰岛素样生长因子（ｉｎｓｕｌｉｎ２１ｉｋｅ

ｇｒｏｗｔｈ

ｆａｃｔｏｒ，ＩＧＦ）、血小板衍生生长因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ—ｄｅｒｉｖｅｄ

ｇｒｏｗｔｈ

使细胞内ＰＩＰ３积聚，ＰＫＢ持续活化，打破了细胞增殖与凋亡的平衡，从而丧失了对细胞增殖与凋亡的调控，引发组织的癌变Ｈ】。

万方数据

②其次，ＰＴＥＮ具有的特异性蛋白磷酸酶功能则通过抑制整合素下游分子黏着斑激酶（ｆｏｃａｌ

ａｄｈｅｓｉｏｎ

ｋｉｎａｓｅ，ＦＡＫ）及ＦＡＫ下游分

子Ｐ１３０Ｃａｓ的酪氨酸磷酸化，从而抑制ＦＡＫ介导的细胞浸润转移及其生长，并且含有肌动蛋白的细胞骨架的组装也受到抑制，ＰＴＥＮ蛋白Ｎ端与张力蛋白同源，而张力蛋白与肌动蛋白纤维结合参与聚集黏附。因此认为，ＦＡＫ和Ｐ１３０Ｃａｓ磷酸化水平增高促进细胞转移＂Ｊ。ＦｒＥＮ则通过以上机制抑制癌细胞迁移、扩散和黏附。③再次，ＦｒＥＮ过表达使细胞因子诱导的细胞分裂素活化蛋白激酶（ｎｉｔｒｏｇｅｎ

ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ

ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）磷酸化水平明

显下降，从而通过抑制ＭＡＰＫ中细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ）、ＥＲＫ激活酶（ＭＥＫ）、小Ｇ蛋白（Ｒａｓ）等的活化而抑制ＭＡＰＫ途径，也就抑制了ｃ２ｒａｓ和ｖ２ｍｏｓ依赖的细胞生长和转化归１。

２ＰＴＥＮ在食管癌中的研究

２．１

食管癌组织的ＰＴＥＮ基因改变ＰＴＥＮ基因突变常见于恶

性胶质瘤、子宫内膜癌、前列腺癌等多种人类恶性肿瘤。而至今在ＥＣ研究表明，ＰＴＥＮ基因突变在ＥＣ组织中的发生频率较低，而仅表现为蛋白表达普遍下降。目前，在肺癌、肝癌、胃癌等ＰＴＥＮ基因的研究表明其失活可以发生在ＤＮＡ、ｍＲＮＡ和蛋白三个水平，ＤＮＡ水平失活的主要机制是基因突变和基因所在１０ｑ２３染色体的杂合性缺失（ＬＯＨ），Ｙａｎｇ等¨１首先运用ＰＣＲ—ＳＳＣＰ和ＤＮＡ直接测序方法，对３３例原发性食管鳞癌标本和２０例癌旁正常组织中ＰＴＥＮ基因突变情况进行研究，发现３３例鳞癌中仅有１例出现异常的ＳＳＣＰ条带，测序分析表明在第７内含

子８０２—８２９位点发生了～ｃ置换，在所有标本的第５内含子

４９２位点发现一个碱基Ｔ缺失，在ＰＩ’ＥＮ突变的“热点”第５外显子没有发现突变。似乎ＰＴＥＮ突变在原发性食管鳞癌的发生中不起重要作用。最新的一项关于中国人食管鳞癌１０ｑ２３微卫星不稳定性（ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ＭＳＩ）和ＬＯＨ的研究表明，１２例食管鳞癌１０ｑ２３的ＬＯＨ发生率为２５％（３／１２），ＭＳＩ发生率为１７％（２／１２），总的等位基因不平衡率为４２％（５／１２）。等位基因不平衡与国人食管癌的ＴＮＭ分期、淋巴结转移无显著相关性（Ｐ＞０．０５）。因此推测，抑癌基因ＰＴＥＮ在中国人食管癌中杂合性缺失的可能性较小。近年来在一些消化道恶性肿瘤如胃癌、结肠癌等的研究中发现ＦｒＥＮ基因突变比较常见¨’，但这些肿瘤的组织学类型均为腺癌，而食管癌多为鳞癌，ＰＴＥＮ基因突变在食管癌组织的低频率发生是否与此有关，目前在这方面的研究尚少。

抑癌基因ｐ５３位于１７ｑ１３．１，其编码产物在维持细胞正常生长、抑制恶性增殖中起重要作用。野生型ｐ５３基因编码的蛋白能抑制细胞增殖，使细胞停在Ｇ期，有利于受损的ＤＮＡ进行

ｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）等的表达保持动态平衡，ＰＴＥＮ的失活、突变、丢失

研究进展

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