NONMEM法群体药代动力学研究的自举法验证及其应用

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堂

土堂

(年 1 2 j 2月 3卷第 l 2期 JMe otr. o 3 o 2 D enl, 00 dP s a\ 1,N .1, ee 2 1 g .2一

综

述

N N O ME法群体药代动力学研究的 M自举法验证及其应用叶红波综述，芮建中审佼[要]模型验证是群体药代动力学研究的重婴内容.摘 自举法 ( o[rp是一种内部验迂方法 wF wnsf bo ! ) sa N( i 0 g rN N M)基于自举法 O ME是编写的与 N N M联合使的外壳脚本序使片 N自举验证包括稳健率、估汁和 9% O ME j WF点 5

置信区问估计 3个部分。交 J例介 WF{举 N存 N N M法杵体参数验证巾的川，明 F O ME表 N是』 N N E法群体药 1 j O M M代动力学模型验证的简便实程

[关键词]群体约代动力学； O M M;验证；一举法 N N E懊

[中图分类号】 R 6. 952

[文献标志码] A

[文章编号] 10—192 1)211一 08 9 (00 l— 4o 8 3 5

B os a a d t n a di p l aini o uain p ama o iei su i i ON M o t rp v l ai n sa pi t p p lt h r c kn t tde w t N ME t i o t c o n o c s h

YE Ho g b C’ wi g,RUIJa— h n h c ig n— o F 1e n i in z o g c e kn

( eat etfP am cl ) V n n col l i ll dc e S utr Mei lU i rt/ n n ee l D p r n o h r aoo aj gSh o o Ci c—e in, o te dc nv sy\ f g G nr m g, i f na l i tn a e i/ 'i a a H si l af gMit,C m a d J, aj g2 0 Ja gu C ia o t N n n la pao f i i r o m n,【 ) N ni 0 2, in s, hn ) n 1 0

[ s at Moe ea ai sesni o p pl!np an ek ecs de.It nl ai t ni( d sdt— lt g Abt c] r d l vl t ni set l, ouao hrm oi t t i ne a vl ai n

l e a s ii, u o af i ni u s r d o a p tn uCO Sv l ain a d b os’ tn .T e wig’ IS— ai t n o tt p r g h n NON d o￣ i a ME f F sa p o e u e b s d o h o tt p c r n o ie i h M 1 i r c d r a e n t e b o s a o e a d c mbn d w t t e W r hNONM EM r g a . P r mee ai t n wih|, i ld s te, b tr t p o rm a a tr} l i t f ncu e h’ us ae.pa a ee si t l￣9 da o o r m t￣e tmae al 5% c n de ili tn￣1 Ths￣ o f nt ne a. i a i a t l n rdu e hea pl a in o F i ri e i to c st p k tn f c N n NONMEM o lto a a tre a u to sa c n e inta d u eu )e si o ulto p pua in p r mee v l ai n a o v ne n s f lpno s n p p ain p r 1(】 n t mo e a ia iI. han a kiei ( ( d lv ld l,/ J

[ e od K yw rs] Ppltnp r aoiec;N N M; dl v l tn B osa ouao I m cknl s O ME Moe ea ao, otrp i m i ui; t

功能强大的专用软件，包括基础的药代动力学模型、0引 言

协变量模型和统计学模型 3部分，依据模型和假设

群体药代动力学 ( ouai h r a0ie (, pp lt np a nckn“ o r s

检验优化拟台，算最终的 P pP参数复杂的模估 o—K型和参数体系需要完整的科学验证和评测寸能外推

P pP的分析内容是某一群体中药代动力学特征 o—K)的变异性，量考察患者群体中药物浓度的决定因宅素。N N M ( O i a mx d e etm d 1是 O ME N N ler i fc oe) n e F A认可并在国际上广 D 丘用的群体析方法和

并应用 .目前国内的 N N E法群体药代动力学 O M M研究正进入一个成熟的阶段，于 N N E法的基 O M M

文献也越

来越多

,而验证又是其中必不可少的

内容。本文详细介绍了自举法验证及其立用，以利基金项目：京军区“2 l” l南 12‘程 J课题 ( 0 88 20 9 )

、:带头人培养对象研究 I科

于进行实际操『。乍

F A的药物评审中心强调对 P pP D o—K模型和参数验证的重要性，并推荐了验证的类型及方法，同时要求

作者单位：10 2南京，方医科人：床医学院 (南京区南京 200南临总医院 )理科[红波 (药叶医学硕上研究 .芮建 1 )、 I通讯作者：芮建 fIE—ma: J( Ol(/}. i n[l 'l l l O/

昕提交的报告必须详细说明选择某一类型和方法进行验证的啄因 3、F A指导原则对 N N M的 j D O ME

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学研究生学报 2 1 1 00 2月第 2 3卷第 1 2期 JM dP s r, o.2, o 2 ee br 2 1 e ot a V 1 3 N .1,D cm e, 0 0 g

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验证方法类型分为外部验证和内部验证两种：外部验证是指按照完全相同的试验设计得到的一组新的 数据，将该数据代入模型，通过预测值和观测值的比 较，确定模型的穆定性和精确度1材料与方法

n个样本，完整过程成为 1次自举抽样过程。一该 般进行 B次( 0<B<1 0 )自举，到 B个自举数 5 00得

据集。非参数法更适合于原始资料分布不明确的情况。P pP自举法是非参数法。 o—K

P pP o -K研究的个体 (n i d a, D) idv ul I可能包含 1 i个以上的浓度数据，故其自举法与一般统计学的自

目前文献报道较多的群体分析模型与参数评价

举法相比有其特殊性，所抽取的是研究个体 I 即 D,

而非每个浓度的样本数据，数据集是对 n个个体其进行的有放回重抽样所建立的数据集。对 N N M建立的模型自举法评价包括的内 O ME

方法是内部验证法。内部验证则是从原来的数据集中抽取部分数据进行验证，又可分为数据分割法、交叉验证法和自举法 3种方法？模型验证的目的是

容如下：基础的药代动力学模型、变量模型、计协统学模型、各参数初值的设置、 S I T O步骤的￥E T

MA I N设置等，即对控制文件的评价。P pP的自举法验 o K

考察一个群体模型能否良好的描述尚未用于建立模型的一组数据 (证组)即验证在群体数握中的稳验，

定性和预测性~其中数据分割法一菽适嗣于大 样本量 (察病例个『 )数据集，数据随机分观本数的将为 2组， 1细 (据集的三兮之二 )于建模， 1组数用男

证用计算机处理完成。目前可用于自举法的软件很多， B SC、A、-ls等统计软件，建立 B个如 A I S S Spu可自举数据集，后逐一调用 N N M程序进行拟然 O ME合，查看拟合是否成功以及成功后各参数的数值，再

(数据集的三兮之一 )甲干预测建立的模型：交叉 _验证法是重复的数据分割未：数据分割法和交叉验

对各参数进行汇总。WF N是一个与 N N M联合使用的外壳脚本 O ME

证法的结果可以用标准化预测误差或浓度预测误差来评价。标准化预测误差主要是计算标准化平均预测误差及每一患者的方差：j农度预测误差主要是计算观察值和预测值之差

程序，目前的版本为 WF 6 4, N 1其优势在于直接调用 N N E程序对 WF生成的自举数据集进行 O M M N拟合，并将所有的拟合结果进行汇总，于后期的总便结处理。

1 1自举法是一种内部验证方法，分为参数法 .和非参数法。、适用于大或小样本量的数据集，适用范围较广数据集是相对于一个未知总体的一次

自举法对模型的验证并不能反映该模型对经验分布拟合的优劣程度，只是对模型参数进行的可而信度的估计 (点估计和区间估计 )故以自举法为核，

随机抽样所得的数据集合，为{ X, ,记 X,,…X n专该数据集的观测值总数该原始数据集在自举过

心的 WF的作用也就不是模型拟合度的评价。 N而是模型参数验证。如参数稳定，即反映模型是稳定

程中称为经验分布参数法适合于总体分布已知，分布函数已确如

的。张文彤等认为自 …… 此处隐藏：8891字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……