GLP-1受体激动剂与DPP-4酶抑制剂有区别吗

GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂有差别吗？

诺和力®(利拉鲁肽),用于治疗2型糖尿病的人GLP-1类似物,每日注射一次

内容

基于肠促胰素治疗的药物分类及特点 GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较

肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要血浆葡萄糖 血浆葡萄糖(mmol/L) 15 胰岛素 (mU/L) 胰岛素应答反应

8060 40 20 0 –10 –5

10 5

肠促胰素 效应

0 –10 –5

60 120 时间 (分)

180

60 120 时间 (分)

180

口服葡萄糖负荷

静脉输注葡萄糖

尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖

Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, 健康志愿者(n=8)

2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖80

正常人 n=880

2型糖尿病患者 n=14

胰岛素 (mU/L)

40* * * * * *

胰岛素 (mU/L)

60

60

40 * *

*

20 * 0

20

0

30

60

90 120 150 180 时间 (min)

0

0

30

60 90 120 150 180 时间 (min)

*与口服后的相应值相比p≤.05

Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降进餐20 * * * *

正常糖耐量 n=33 糖耐量受损 n=15 2型糖尿病 n=54** *

GLP-1 (pmol/L)

15

10

5

0

0

60

120 时间 (min)

180

240

Mean ± SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p<.05。

Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.

GLP-1 相关药物的两种治疗机制食物摄入GLP-1 释放 GLP-1 受体激动剂

活性的 GLP-1(7-36)DPP-4DPP-4 抑制剂

无活性的 GLP-1 (9-36)

Drucker. Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87–100; Ahré n. Curr Diab Rep 2003;3:365–72

与DPP-4 抑制剂相比，GLP-1受体激动剂使体 内GLP-1达到药理浓度利拉鲁肽 7 天 0.006 mg/kg OD* (n=13; T2D) 120 利拉鲁肽 GLP-1 (pmol/L) 90 60 30 西格列汀12周 100 mg OD (n=12; T2D) 120 GLP-1 (pmol/L) 90 60 30 0 8 12 16 20 时间 (小时) 24 0 60 120 180 时间 (分钟) 240

进餐

0

*利拉鲁肽的GLP-1水平按照 1.5% 游离利拉鲁肽量计算

Adapted from Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; Aaboe et al. Diabetes Obes Metab 2010;12:323–33

药理浓度的GLP-1才能够发挥更好的降糖作用生理水平 GLP-11 (15 mM 高糖钳夹) 6000 胰岛素 (pmol/L) 5000 4000 3000 2000 1000 0 0 血浆 GLP-1: 46 pM 健康人 GLP-1 输注时间 胰岛素 (pmol/L) (0.5 pmol/kg/min) 6000 5000 4000 3000 2000 血浆 GLP-1: 126 pM 2型糖尿病患者 药理水平 GLP-12 (15 mM 高糖钳夹) GLP-1 输注时间 (1.0 pmol/kg/min)

血浆 GLP-1: 41 pM 2型糖尿病患者

1000 00

30 60 90 时间 (分)

120

30

60 90 时间 (分)

120

Vilsbø ll et al. Diabetologia 2002;45:1111 –9.9 Hø jberg et al. Diabetologia 200810

已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物

基于肠促胰素的 治疗

DPP-IV抑制剂 如：西格列汀

GLP-1受体

激动剂

维格列汀沙格列汀 基于Exendin-4 的治疗 艾塞那肽

(每日

两次注射)

人GLP-1类似物 利拉鲁肽 (每日一次注射)

内容

肠促胰素治疗的药物分类及特点 GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较

目前上市的肠促胰素产品中仅有的头对头GLP-1 和DPP-4i比较的试验：LIRA-DPP-4i主体研究 26 周 延长期研究

26 周

26 周

18–80 岁成年T2D患者

HbA1c: 7.5–10.0%BMI: ≤45 kg/m2 使用二甲双胍≥1500mg 3个月以上 随机、开放研究 在欧洲、加拿大、美国等 11个国家进行

利拉鲁肽 1.8 mg sc +MET 0.6mg OD 1周 1.2mg OD 1周

1.8 mg OD

利拉鲁肽 1.2 mg sc +MET 0.6mg OD 1周

1.2 mg OD

1.2 mg OD 1周

总人数=665

西格列汀 100 mg OD + MET

0.6 mg OD 1 周

Pratley et al. Lancet 2010;375:1447–56

与西格列汀相比，利拉鲁肽更持久显著降低 HbA1c 0.0从基线到 52周变化 (%)利拉鲁肽1.2mg -0.5 利拉鲁肽1.8mg 西格列汀100mg

-1.0 -0.90 -1.5 -1.30 -2.07.6% 7.2% 7.0%both p<0.0001

9.0 8.5

HbA1c (%)

8.0 7.5 7.0 6.5

-1.50 7.7%7.2% 7.0%both p<0.0001

0.0

6.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

时间 (周)Pratley et al. Lancet 2010,375:1447-56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65(4):397-407

不同基线HbA1c水平，利拉鲁肽较西格列汀更有 效降低HbA1c基线 HbA1c (%) 0.0

糖尿病的严重程度A1c <7.5% <7.5-0.3 -0.5

A1c 7.5-<8% 7.5 –<8

A1c 8-<8.5% 8– <8.5

A1c 8.5-<9% 8.5 –<9

A1c >9% >9

Change in HbA1c (%)

-0.4

-0.5-0.7-0.9 -1.0 -1.2 -1.1 -1.2

-0.9

-1.0

-1.2

*-1.5

-1.3 -1.4

*-1.8 -1.9

-2.0利拉鲁肽1.2mg Liraglutide 1.2 mg 利拉鲁肽1.8mg Liraglutide 1.8 mg 西格列汀100mg Sitagliptin 100 mg

*

Analysis includes data from the Lira vs. DPP-4i study; *p<0.05 vs. sitagliptin; p<0.01 vs. sitagliptin Davies et al. ADA 2011:Abstract 2314-PO

利拉鲁肽低血糖发生风险与西格列汀相当p=NS0.18 0.16

轻度低血糖发生率 hypoglycaemia Minor (Events/patient/year) (事件/患者/年)

0.14 0.12 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 0.00

0.154 0.143 0.137

利拉鲁肽1.2mg Liraglutide 1.2 mg

利拉鲁肽1.8mg Liraglutide 1.8 mg

西格列汀100mg Sitagliptin 100 mg

NS, 无统计学差异 备注:一例利拉鲁肽1.2 mg治疗在26周主体试验中出现重度低血糖发作Prately R, et al . Int J Clin Pract, April 2011, 65, 4, 397–407; Pratley et al. Lancet 2010,375:1447-56

利拉鲁肽改善β细胞功能较西格列汀明显p<0.0001100

深色柱体=基线值NS p<0.0001

浅色柱体=从基线值变化

80

HOMA-B (%)

60

24.2%

26.0% 2.8%

40

20

0 Liraglutide 1.2 mg 利拉鲁肽1.2mg Liraglutide 1.8 mg 利拉鲁肽1.8mg Sitagliptin 100 mg 西格列汀100mg

52 周数据平均值; 数据来自FAS, LOCF 于52周治疗后

Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397–407;

利拉鲁肽降低体重显著优于西格列汀

Time (weeks)00.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 -3.5 -4.0

4

8

12

16

20

24

28

32

36

40

44

48

52

-0.96 kg

Change in bodyweight (kg)

-1.

20 kgBoth p<0.0001

-2.86 kg

-2.80 kg

both p<0.0001

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