第四章影响药物效应的因素(2)

2药物反应种族差异(rac吲dIHerences m d兀_g response) 种旗园衰包吉遗传和环境两个方面。不同种族具有不同的遗传背景(如不同的基因型厦相同基因型的不同分布频率)．长期生话在不同的地理环境中，具有不同的文化背景、食物来源和习惯，这些对药物代谢酶的活性和作用靶点的敏感性都有显著影响，导致一些药物的代谢和反应存在种族差异(一m／eth肼m蠡 {)。不步药物的代谢和反应具有种族差异，如在乙醇代谢方面，服用等量的乙醇后中国人体内生成的己醛血浆浓度比自人更高，更容易出现面红和心悸。服用普蓁洛尔后的心血管反应中国人比白人更敏感，而黑人的反应敏感性最差。药物代谢和反应种族差异的临床意义取决于药物治疗窗(th㈣ daw)。

药物反应种族差异已经成为临床用药、药品管理、新药临床试验和新药开发中需要重视的一个重要因素。美国FDA还在1995年批准丁首个根据种族差异开发的新药，即专门用于黑人心力衰竭的BiDil。

与种族之间的药物代谢和反应差异比较．同一种族内的个体差异更为显著和重要，如在u服同一剂量的普萘洛尔后．在白人和中国人中产生的血浆浓度平均值差异不到一倍．但无论是在白人中还是中国人中服用同一普萘洁尔剂量后的个体间差异却可达到10倍。

四、特异质反应

特异质反应(1mosvncrasy)是一种性质异常的药物反应．通常是有害的．甚至是致命的常与剂量无关．即使很小剂最也会发生。这种反应只在极少数病人中出现，如氯霉隶(cM nphenIcd)导致的再生障碍性贫血发生率约为1／50000。 特异质反应通常与遗传变异有关．例如伯氨喹、氯苯砜、阿霉素和一些磺胺类药物．甚至新鲜蚕豆在极少散病人中引起的溶m并导致严重贫血，就是因为这些个体的葡萄糖一6磷酸脱氢酶(G6PD)块乏。G6PD缺乏是一种性连锁隐性遗传。这种酶对于维持红细胞内谷胱甘肽(GsH)的音量是必不可少的，而GSH卫是防止溶血所必需的。伯氨喹等能在正常红细胞中损害GsH而使之减少．但是只有在G6pD缺乏的红细胞中才能导致溶血。又如恶性高热(mdigTt。nt hyp。nh la)是对包括琥珀胆碱(蛐一e[h。n )和各种吸入性麻醉药、慎静药等在内的一些药物的代谢反应，其成因是横纹肌内(也包括心肌)肌浆网上的钙离子释放通道，即已知的肉桂碱受体(咖od 陀c叩眦)发生了遗传异常。

五、疾病状态

疾病本身能导致药物代谢动力学和药物效应动力学的改变。肝肾功能损伤易引起药物体内蓄积．产牛过强或过久的药物作用，甚至发生毒性反应。回肠或胰腺疾病，或由于心衰或肾病综合征导致回肠黏膜水肿时．会因吸收障碍而使药物吸收不完全。肾病综合征时因有蛋白尿、水肿和血浆自蛋白降低．不仅会因肠遭黏膜水肿而影响药物吸收．也舍因为药物与血浆白蛋白结合率降低而影响药物的分布．而且还会使作用于肾小管上皮细胞的离子转运机制的利尿药如峡塞米与肾小管液中的白蛋白结合而致利尿效应降低。甲状腺功能低下时对哌替啶(pe山Ⅻne)的敏感性增高。体温过低(特别是老年人更易发生)可显著降低许多药物的

消除。

六、心理因素一安慰剂效应

安慰剂(pl扯ebo)一般指由本身没有特殊药理活性的中性物质如乳糖、淀粉等制成的外形似药的制剂。但从广义上讲．安慰剂还包括那些本身没有特殊作用的医疔措施如假手术等。安慰剂产生的效应称为安慰剂效应(p叩_h。10粤c& pl虻ebo effect)。

药物治疗的效应并非完全由药物本身单一因素引起，一个病人服药后的效应实际是由多种因素引起的．包括药理学效应、非特异性药物效应、非特异性医疗效应和疾病的自然恢复4个因素(图42)。非特异性药物作用和非特异性医疗效应是安慰剂的绝对效应，加上疾病的自然恢复，则是安慰剂效应。因此安慰剂效应是导致药物治疗发生效果的重要影响因索之一。

安慰剂效应主要由病人的心理因素引起，它来自病人对药物和医生的信赖，病人在经医生给予药物后．会发生一系列的精神和生理上的变化，这些变化不仅包括病人的主观感觉，而且包括许多客观指标。当医生对疾病的解释投预后的推测给病人带来乐观的消息时，病人的紧张情绪町大大缓解 安慰剂作用会比较明显。

由于安慰剂效应的广泛存在．在评价药物的临床疗效时．应考虑这一因素的影响。实际上在临床有不少药物或其他手段的治疗效果往往不是药物本身的作用，只是安慰剂效应。

七、长期用药引起的机体反应性变化

长期反复用药可引起生物机体(包括病原体)对药物反应发生变化，主要表现为耐受性、耐药性和依赖性。还可因长期用药突然停药后发生停药综合征。 1耐受性ftole rance)和耐药性(drug resIsla九ce) 耐受性为机体在连续多次用药后反应性降低。增加剂量可恢复反应，停药后耐受性可}肖失，再次连续用药叉可发生。易引起耐受性的药物有巴比妥类、亚硝酸类、麻黄碱、肼屈嗪等。有的药物仅在应用很少几个剂量后就可迅速产生耐受性，这种现象称急性耐受性(a呲tol ce／hchyPhyl删)。交叉耐受性( s tok )是对一种药物产生耐受性后，在应用同一类药物(即使是第一次使用)时也会产生耐受性。耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物的敏感性降低．也称抗药性。是因为长期反复应用抗菌药，特别是剂量不足时．病原体产生r使抗菌药物失活的酶、改变r膜通透性而阻止抗菌药物的进^、或改变了靶结构和代谢过程．滥用抗菌药物是病原体产生耐药性的重要原因。

2依赖性f dependence)和停药症状(w{thdrawal symptoms)或停药综台征《wlthd憎wal svnd㈣) 依赖性是在长期应用某种药物后．机体对这种药物产生丁生理性的或是精神性的依赖和需求。分生理依赖性和精神依耧性两种。生理依赖性(phy,~i加1。目c“d。P。Tld )也称躯体依赖性(physld depemd e)，具有耐受性证据或停药症状。精神依赖性(p叫chnlo昏cd dePend—e)是需要药物缓解精神紧张和情绪障碍、但无耐受性和停药症状的一种依耧性。药物滥用，尤其是兴奋药或麻醉药的滥用是引起依赖性并具有社会意义的重要问题。

接受药物治疗的病人在长期反复用药后突然停药可发生停药症状，如高血压患者长期应坩B受体阻断药后如果突然停药．血压及心率叮反跳性升高．这类病人停药时必须逐渐减量。对药物如吗啡产生了依赖性者在停药后会发生停药综台征，精神和躯体表现出一系列特有的症状。

耐受性、依赖性、停药综合征都是一种生物学理象，是药物应用的自然结果。

可出现在动物试验．也可出现在病人反复用药后。它们不只是发生在药物滥用的个体，就是在应用r卜确的药物和剂量也同样可以出现耐受性和依赖性．如果突然停药，而不是逐渐减量．也可出现停药症状或综合征。

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