解读美国胸腔协会对抗结核病治疗产生肝毒性的最新指南(续二)

2.4吡嗪酰胺吡嗪酰胺已被用来与利福平、乙胺丁醇或一种氟喹诺酮联用治疗LTBI。在接受吡嗪酰胺和乙胺丁醇联用治疗方案的LTBI病例中,转氨酶升至4倍以上ULN水平的发生率为58%(7／12)。在接受左氧氟沙星和吡嗪酰胺联用治疗方案的MDR—TB患者中,有18%(3／17)患者的转氨酶升高至4倍于ULN以上。在棒受氧氯沙层和吡嗪酰胺联用治疗方案的患者中,

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合理用药 解读美国胸腔协会对抗结核病治疗产生肝毒性的最新指南(续二)冯婉玉编译(中国医科大学第一附属医院临床药理教研室，沈阳 l0 0 ) 10 1

2吡嗪酰胺 . 4

吡嗪酰胺已被用来与利福平、乙胺丁醇或一种

氟喹诺酮联用治疗L B。在接受吡嗪酰胺和乙胺丁 TI醇联用治疗方案的L B病例中，转氨酶升至4以上 TI倍 UL N水平的发生率为 5%(/2】 8 7l)。在接受左氧氟沙星和吡嗪酰胺联用治疗方案的MDR—B患者中，有 T

月治疗方案(Z,因其可引发肝毒性[ m, R) 6“。 3, 2 . HV . 1 I群体几项针对H V 5 I感染者的研究表明， R 肝毒性的几率较异烟肼小或相同。一项多中 Zg发 I心国际临床试验报告显示，接受RZ治疗的患者比服

用l个月异烟肼的患者发生危及生命的肝毒性和治疗 2相关性肝毒性的几率少…,2”组在A T S显著升高的发生率上无差异…。在海地和赞比亚进行的2 项研究结果显示，每周2的R次 Z治疗方案的耐受性与异烟肼一样好[31。美国疾病防控中， D的回顾性监测报 1-4 11] C( C) C告曾经报道，在其各中心的HI染者中有 2 V感位患者

l% 31) (/7患者的转氨酶升高至4 8 倍于U N以上】 L。在接受氧氟沙星和吡嗪酰胺联用治疗方案的患者中，4%(/2患者出现转氨酶升高到至少 5于UL 1 92 )倍 N的水平【】 4。因为氟喹诺酮类和乙胺丁醇单独使用极少引发 2肝毒性，故确信吡嗪酰胺在这些与之相关的治疗方案中起到激发大多数肝毒性产生的作用。

的死亡与R治疗相关。故对该患者群不再推荐使用 ZR治疗方案[。 Z 6

2 .代谢吡嗪酰胺的半衰期( ) 0,明显长于 .1 4 f为1 h异烟肼或利福平。当患者先前患有肝病时，其 t增至 l[1嗪酰胺是一种烟酸衍生物，在肝脏中脱 h9。吡 5 9去酰胺基后成为吡嗪酸，随后被黄嘌呤氧化酶[】 9、醛 9氧化酶[。 1】黄嘌呤脱氢

酶[ 谢为5羟基吡嗪 0以及 1如】 0代一酸。此外，其代谢过程中可能还会产生5羟基吡嗪酰一胺[ 1。对。能不全的患者而言，需要实施间歇给 0肾功

2 . gH V . 2 b I群体 5

初步研究显示，采用R治疗的患 Z

者的转氨酶升高幅度较大…。】 ",但在德国进行的一项小规模儿科研究的结果并非如此…钔。在一项研究

中，l8男性监犯接受R治疗…,大多数人表现 位 6 Z出较好的耐受性，但有2患者 (,%)位 12的血清肝酶升

高至少达U N的5。在接受R或异烟肼治疗的5 9 L倍 Z 8位患者中，78 .%的R治疗组患者的转氨酶水平大幅 Z升高，而已接受6月异烟肼治疗的患者中只有 l个%表现出转氨酶水平大幅上升[们 1。在￣ C rl Ml,l0 2 L aoi I l n l I

药方案以使吡嗪酰胺代谢产物从肾脏清除】。

2 .肝损伤机制吡嗪酰胺可能会产生剂量依赖性 .2 4和特应性肝毒性。据数十年以前有关药物使用剂量与肝毒性关系的记载，吡嗪酰胺的每日给药剂量在 4- 0mgk时通常会引发肝毒性[。其可改变大鼠肝 0 5/g 9]脏中的烟酰胺乙酰脱氢酶水平[ 1 0,而该改变有可能导致自由基物种的产生。由于异烟肼和吡嗪酰胺之间存在某些相似的分子结构，因此二者可能具有共同的损伤机制。先前对异烟肼产生肝毒性反应的患者在采用利福平和吡嗪酰胺治疗 L B时会产生更强烈的肝 T I毒性反应【】嗪酰胺可能会诱导超敏反应，如嗜 l。吡%曙红细胞增多、肝损伤 l或肉芽肿性肝炎【 l 0 l] 0。 7

位接受R治疗的成人中，73 Z,%出现明显的转氨酶升

高，而在 l4 l位接受异烟肼治疗的患者中则无人发生该症状【】一项对 l l位监犯和流浪者的观察研"。在 0 2究中发现【” l,转氨酶明显升高者占58 2 .%,由于肝损伤而终止治疗者占25,%。与之相反，在马里兰州的 5 9每周 2接受RZ 8位次治疗并周期性进行血清转氨酶检测的监犯患者中，只有 l患者 (,7出现转氨酶位 0l%)明显升高[ 1 2。另外 2回顾性调查发现【钔 Z项 l,R较 2。

2 .

药物相互作用别嘌醇( l ui 1自用药或 .3 4 ao r o独 lp n )与吡嗪酰胺联用可能具有肝毒性【引 4。别嘌醇抑制 .参与吡嗪酰胺代谢的黄嘌呤氧化酶，使吡嗪酰胺的清除率减低[。 1 0

异烟肼引发严重肝毒性的频率更大。 在C DC对接受 R治疗的患者的监督资料的回顾 Z性研究中发现， l 0位开始R治疗的患者中，AL 0 0 Z T升高至少 5于 U N的患者占2 .%。而这些患者的倍 L 64入院治疗率和死亡率分别为0%, o 9 . D .%,大大高于 3 0接受异烟肼治疗组的比率，后者导致的入院治疗率和死亡率分别为 00%- .2 .1 0%和0 00%【 0~ .。 3总之，大多数研究结果表明，在每日给予RZ后

2利福平和吡嗪酰胺联用 . 5 已经不再推荐使用利福平与吡嗪酰胺联用的2个