p53基因在肺癌研究中的进展

临床肺科杂志　2006年1月　第11卷第1期59

p53基因在肺癌研究中的进展

张丽华　侯振江

　　肺癌是世界上发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一,按其组织学特征分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),其发生主要与吸烟、环境因素和/或基因有关。随着分子生物学技术的应用,基因改变在肺癌中的研究较多。p53是目前公认的一种抑癌基因,是细胞增殖的调控因子,其基因突变、失活和某些癌基因的激活,共同促进肿瘤的发生发展。本文就p53基因的生物学特性及其在肺癌中的研究进展概述如下。1　p53基因的生物学特性

p53基因位于第17号染色体(17p13.1),其编码产物是含有393个氨基酸的核磷蛋白,相对分子质量为53kd,全长16～20kb,有11个外显子和10个内含子组成,其中4个位于外显子5-8上,是人类肿瘤突变的热点区。p53基因有野生型(wild-typep53,wtp53)和突变型(mutant-type,mtp53)两种,前者能抑制某些促使细胞进入有丝分裂的酶活性,阻止细胞进入DNA合成期,抑制细胞的分裂和增殖,并且使DNA损伤有充分的时间修复,即使不能修复,wtp53蛋白还能启动细胞的程序性死亡过程,防止细胞的恶性转化。即wtp53参与细胞周期的调控,在维持细胞生长、抑制肿瘤增殖过程中起重要作用。当其转变为mtp53基因时,则失去对细胞生长的抑制作用,促进细胞转化和过度增殖,导致肿瘤的发生。正常细胞中p53蛋白半衰期短(6～20min),含量极微,而在癌细胞和转化细胞中可高达100倍。当细胞DNA损伤后,wtp53基因过度表达,使受损细胞停顿在G1-S期修复或发生凋亡,并激活Bax基因,进一步解除bcl-2基因对细胞凋亡的抑制。mtp53蛋白不仅失去对细胞异常增殖的抑制作用,而且部分表现出癌基因的促进细胞异常增殖的作用,使细胞的全部表型出现恶性化。有研究显示,p53基因还参与调控肿瘤的血管形成,mtp53刺激血管生成和肿瘤转移,明显降低化疗效果,将wtp53导入肿瘤细胞后可减少肿瘤细胞内血管内皮生长因子(VEGF)的表达,使肿瘤内血管生成受抑,从而控制肿瘤的生长和转移。业已证实,wtp53蛋白至少存在10种不同形式的多态性

[1]

的SCLC组织P53蛋白阳性,第5、6、7、8外显子突变率分别为21.4%、14.3%、14.3%和7.1%,总突变率为57.1%(8/14),两者之间存在着不一致性,可能与检测方法不同有关。p53基因突变是不同类型肺癌中最常见的改变形式[4],用PCR-SSCP技术检测SCLCp53基因突变是一项非常敏感和实用的方法。

在肺部的癌前病变中大多存在有p53基因改变,提示p53改变发生在肺癌的早期,因此筛选p53突变可用于肺癌的早期诊断。

3　p53基因与肺癌淋巴结转移

Yuan等[5]报道,p53基因变异高的NSCLC与纵隔或远处淋巴结转移有关,且患者的存活时间和术后复发时间明显缩短。多数学者认为,隐匿性淋巴结转移的患者预后较差,对肿瘤的临床分期也有意义。Gu等报道,免疫组化染色p53蛋白检测隐匿性淋巴结转移,对判断根治性切除术后的Ⅰ期NSCLC患者的复发和预后有帮助。Hashimoto等[6]认为,用突变型特殊等位基因扩增法检测早期NSCLC患者的区域淋巴结微转移较免疫组化法更有预测。但也有p53基因突变与隐匿性淋巴结转移无关的报道。因此,p53基因改变作为判断有无隐匿性淋巴结转移尚需进一步证实。4　p53基因与肺癌的预后

王立新等[7]发现,p53蛋白在肺癌组织表达阳性率为80.5%,明显高于癌旁组织(P<0.01),其中鳞癌阳性率明显高于其他组织类型(P<0.05),且Ⅰ、Ⅱ期肺癌组织中P53的阳性率明显低于Ⅲ、Ⅳ期肺癌,提示p53失活与肿瘤进展有关。杨鲲鹏等[8]报道,p53蛋白表达与淋巴结转移、肿瘤低分化呈正相关,p53表达阴性组1年存活率高于阳性组(P<0.05),说明p53蛋白表达者术后存活期短,易复发转移。大多数研究结果表明,p53蛋白过度表达预示肺癌患者肿瘤的侵袭力强、易发生转移、预后较差。p53蛋白和p53蛋白抗体等是有用的肺癌预后因子。但也有学者[9]认为,p53基因突变和p53蛋白表达缺乏预后价值,两者之间没有必然的联系。

5　p53与其它基因联合检测与肺癌的预后

杨鲲鹏等[8]用免疫组化法对53例肺腺癌切除标本进行p53蛋白和ras基因检测,结果肺腺癌组织中p53和ras蛋白阳性表达率分别为54.72%、66.38%,淋巴结转移组阳性表达率(78.13%、84.38%)高于无淋巴结转移组,低分化组阳性表达率(81.82%、86.36%)高于高分化组,阴性组1年存活率高于阳性组。p53和ras共同表达者生存期较任一基因单独表达者短。这与同一肿瘤两种蛋白同时表达对延长患者存活期危害更大,p53和ras共同表达相对风险度增至2.4倍的结果一致。王7],,而位于第72位密码

子的多态性,可能与肺癌、乳腺癌的遗传易感性相关。2　p53基因在肺癌组织中的表达

基因缺失和基因重组,这些异p53基因异常主要有点突变、

常与人类肿瘤,特别是大肠癌、乳腺癌的发生发展有密切关系[2]。肺癌患者p53基因突变率居人类肿瘤的首位,其基因功能的失活在肺癌的发生发展中起着非常重要的作用。文献报道,60%NSCLC和80%SCLC可检测到p53基因突变,p53基因突变包括改变氨基酸密码的错义突变和其他引起mRNA剪接及引起氨基酸缺失的改变。杨廷桐等[3]报道,64.3%(9/14)

60临床肺科杂志　2006年1月　第11卷第1期

退。Martin等采用腺病毒转染wtp53基因,对15例晚期NSCLC患者进行了基因治疗,证实在肿瘤内注射带有wtp53基因的复制缺陷型腺病毒,对晚期NSCLC患者是一种安全、可行、有效的治疗方法。参考文献

[1]　侯振江.基因标志物在肺癌预后监测中的应用.临床肺科杂志,

2004,9(6):668～669

[2]　AgorastosT,LambropoulosAF,ConstantindisTC,etal.P53

codon72polymorphismandriskofintra-epithelialandinvasivecervicalneoplasiainGreekwomen.EurJCancertPrev,2000,9(2):113～118

[3]　杨廷桐,李秀杰,张骏,等.小细胞肺癌组织中p53基因改变的研

究.实用癌症杂志,1998,13(4):252～254

[4]　汪惠,赖百塘,杨学惠,等.外源性野生型p53基因对人肺癌细胞

生长的抑制.中华结核和呼吸杂志,1998,21(5):268～270[5]　YuanA,YuCJ,LuhKT,etal.Aberrantp53expressioncorrelates

withexpressionofvascularendothelialgrowthfactorandinterleukin-8mRNAandneoangiogenesisinnon-small-celllungcancer.JClinOncol,2002,20(4):900～910.

[6]　HashimotoT,KobayashiY,IshikawaY,etal.Prognosticvalueof

geneticallydiagnoseslymphnodemicrometastasisinnon-smallcelllungcarcinomacases.CancerRes,2000,60(22):6472～6478[7]　王立新,胡萍,吴秋云,等.肺癌抑癌基因P16,P53的表达及DNA

倍体研究.中国肿瘤临床与康复,2000,7(2):16～17

[8]　杨鲲鹏,马春会,寿化山,等.P53、ras基因在肺腺癌组织中的表达

及意义.中国肿瘤临床与康复,2000,7(6):14～13

[9]　DworakwskaD,GozdzS,JassemE,etal.Prognosticrelevanceof

proliferatingcellnuclearantigenandp53expressioninnon-celllungcancer.LungCancer,2002,35(1):35～41

[10]　吕军吉,王丽冰,辛本强,等.P53和p16及c-erB-2在非小细

胞肺癌中的表达及其意义.实用癌症杂志,2003,18(1):59～61

[11]　ZatsumeT,KobayashiM,FujimotoS,etal.Associationofp53

genemutationswithsensitivitytoTZT-1027inpatientswithclinicallungandrenalcarcinoma.Cancer,2001,92(2):386～394

[12]　谭焰,陈真如.肺癌的分子生物学研究进展.中国肿瘤临床与康

复,2000,7(4):96～97

分别为71.4 …… 此处隐藏：3727字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……