基因组学与表观遗传学在肿瘤标志物研究中的应用

ＩＳＳＮ　１００７ ７６２６ＣＮ　１１ ３８７０／Ｑ

中国生物化学与分子生物学报　ｈｔｔｐ：／／ｃｊｂｍｂ．ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ

ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ

２０１４年１月３０（１）：３０～３７

·综述·

基因组学与表观遗传学在肿瘤标志物研究中的应用

（１）北京大学医学部生物化学与分子生物学系，北京　１００１９１；

２）

熊　凯１），２），　薛丽香１）

北京海思特临床检验所有限公司，北京　１００１７６）

摘要　肿瘤标志物是一类能反映肿瘤存在与生长状态的生化物质，它们在肿瘤的早期筛查、辅助诊断、预后判断、疗效评价、复发和转移监测中具有重要意义．随着细胞与分子生物学领域的发展，人类基因组计划大量研究成果的涌现，人们对肿瘤的发生和发展机理有了越来越清楚的认识，肿瘤标志物的研究也得到了极大的拓展与更新，特别是基因组学和表观遗传学的进展大大促进了新型肿瘤标志物的发现．文章就肿瘤标志物发展历程，常用肿瘤标志物的种类和临床应用进行介绍，分析了现有肿瘤标志物的局限性，重点阐述了新型肿瘤标志物，如多种表观遗传学标志物及循环核酸的研究及应用．同时，对肿瘤标志物的研究前景提出了一些观点．关键词　肿瘤；基因组学；表观遗传学；诊断；预后评估；肿瘤标志物中图分类号　Ｒ７３０ ４

ＴｈｅＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＧｅｎｏｍｉｃｓａｎｄＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓｉｎ

ＴｕｍｏｒＭａｒｋｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ

（１）ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＨｅａｌｔｈＳｃｉｅｎｃｅＣｅｎｔｅｒ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　１００１９１，Ｃｈｉｎａ；

２）

ＸＩＯＮＧＫａｉ１），２），ＸＵＥＬｉ Ｘｉａｎｇ１）

ＢｅｉｊｉｎｇＨｉｇｈｔｒｕｓｔＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓＣｏ．，Ｌｔｄ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　１００１７６，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｔｈｅｔｕｍｏｒｍａｒｋｅｒｓｉｎｄｉｃａｔｅｔｈｅｅｘｉｓｔｅｎｃｅａｎｄｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｓ，ｗｈｉｃｈｐｌａｙｖｅｒｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｓｉｎｔｈｅｅａｒｌｙｃａｎｃｅｒｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ．Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ，ｈｕｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆｎｏｖｅｌｔｕｍｏｒｍａｒｋｅｒｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｔｈｅｇｅｎｏｍｉｃａｎｄｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｍａｒｋｅｒｓｈａｖｅｂｅｅｎｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙａｆｔｅｒｔｈｅｈｕｍａｎｇｅｎｏｍｅｐｒｏｊｅｃｔ（ＨＧＰ）．Ｗｉｔｈｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓｂｅｉｎｇｆｏｕｎｄ，ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓｐａｙｍｕｃｈａｔｔｅｎｔｉｏｎｔｏｔｕｍｏｒｍａｒｋｅｒｓ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｔｈｅｈｉｓｔｏｒｙｏｆｔｕｍｏｒｍａｒｋｅｒｓ，ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｒｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ．Ｗｅａｌｓｏｐｒｅｓｅｎｔｔｈｅｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓｏｆｃｕｒｒｅｎｔｍａｒｋｅｒｓａｎｄｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｎｅｗｔａｒｇｅｔｓ，ｓｕｃｈａｓｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｍａｋｅｒｓａｎｄｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｓ（ＣＮＡｓ）．Ｆｉｎａｌｌｙ，ｔｈｅｔｅｎｄｅｎｃｙｏｆｔｕｍｏｒｍａｒｋｅｒａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｓｐｒｏｐｏｓｅｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　ｔｕｍｏｒ；ｇｅｎｏｍｉｃｓ；ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ；ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；ｐｒｏｇｎｏｓｉｓｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ；ｔｕｍｏｒｍａｒｋｅｒ

１　肿瘤标志物概述

近年来，随着分子生物学理论和技术的发展，肿瘤细胞发生、发展的分子机理也得到了更深入的阐明．由环境因素（外因）与人体遗传因素（内因）长期相互作用，致使某些基因发生遗传以及表观遗传的变化，进而表达异常并导致细胞发生癌变，被认为是细胞异常增殖形成癌症的主要过程．在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞合成并分泌到体液或组织中，或是宿主对体内新生物反应而异常产生，在体

液或组织中含量明显升高的一类生物活性物质被定

义为肿瘤标志物［１］．肿瘤标志物的主要特点包括：

收稿日期：２０１３ ０７ ０１；接受日期：２０１３ ０９ １９国家自然科学基金项目（Ｎｏ．３１０７１２０６）

联系人　Ｔｅｌ：０１０ ８２８０２５２７；Ｅ ｍａｉｌ：ｌｉｘｉａｎｇｘｕｅ＠ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ

Ｒｅｃｅｉｖｅｄ：Ｊｕｌｙ１，２０１３；Ａｃｃｅｐｔｅｄ：Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ１９，２０１３３１０７１２０６）

ＳｕｐｐｏｒｔｅｄｂｙＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（Ｎｏ．Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ　Ｔｅｌ：０１０ ８２８０２５２７；

Ｅ ｍａｉｌ：ｌｉｘｉａｎｇｘｕｅ＠ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ

第１期熊　凯等：基因组学与表观遗传学在肿瘤标志物研究中的应用

３１

１）一般不存在于正常成人组织，有时可见于胚胎组量应该大大超过正常组织的含量；３）肿瘤标志物的存在或量变可以提示肿瘤的性质，借以反映肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能，并可以帮助肿瘤的

织；２）如果正常组织中也存在，在肿瘤组织中的含

ＰＣＲ）、实时定量ＰＣＲ（ｒｅａｌ ｔｉｍｅｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＰＣＲ）、测序技术等分子生物学技术的发展，核酸分析的方法变得越来越简便容易，使得ＤＮＡ与ＲＮＡ分析也应用于癌症的分子诊断，如ＷＴ１、ＲＢ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、Ｐ５３、ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ等肿瘤相关基因检测已用于临床．相对于传统的肿瘤标志物，它们的异常是肿瘤发生与临床预后的直接反映指标，这些基因型标志物已成为肿瘤诊断的新一代标志物．

进入２１世纪后，微阵列、质谱、二代测序和生物诊断、分类、预后判断以及治疗指导．由于从各种致癌因素生物化学作用、ＤＮＡ损伤积累、癌基因激活与抑癌基因失活、直至癌的形成是一个漫长的时间．而肿瘤标志物的出现一般早于肿瘤占位，所以肿瘤标志物的研究与应用在癌症的预防与早期治疗中也起着重要作用．

２　肿瘤标志物发展历程

者尿１８４６年，ＨｅｎｒｅｙＢｅｎｃｅ Ｊｏｎｅｓ在多发性骨髓瘤患

（Ｂｅｎｃｅ Ｊｏｎｅｓ液中鉴定时期．随后，一系列激素ｐｒｏｔｅｉｎ），出第１开创了肿瘤标志物研究的新个肿瘤标志物本 周蛋白、同工酶和其它蛋白类等肿１９３０瘤标志物相继被发现与鉴定出来年，Ｚｏｎｄｅｋ发现人绒毛膜促性腺激素．代表性发现有（ｈｕｍａｎ：ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ统恶性肿ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ，ｈＣＧ）瘤之间存在一定与绒毛膜癌等生殖系