专家讨论会2-耐药突变预防浓度与抗菌药物合理应用

耐药突变预防浓度理论 与抗菌药物的合理应用

耐药突变预防浓度理论的提出 1990年Baquero1最早提出抗菌药物存在一个最易出现耐药突

变菌株的危险浓度区域 1999年Dong等2,3在对结核分支杆菌和金黄色葡萄球菌的研究 中确认存在这个浓度范围 美国学者Zhao等4,5首先提出了细菌耐药突变预防浓度(mutant prevention concentration,MPC)和突变选择窗(mutant

selection window,MSW)理论

1. BAQUERO F.J Eur Urol.1990;17(suppl 1): 3-12 . 2. DONG Y, et a1. Antimicrob Agents Chemother.1999;43:1756-1758.3.ZHA0 X,DRLICA K.infect Dis. 2OO2;185(4):561-565.4. ZHAO X.Clin Infect Dis,2001;33:S147-156.5. DRLICA K. ASM News, 2001;67:27-33.

抗菌药物浓度与菌落量的关系第一临界值 第二临界值 MPC

Ⅰ菌落生长不受影响 Ⅱ菌落量减少并维持一定浓度范围

菌 落 数

MIC

Ⅰ

Ⅱ

Ⅲ

Ⅲ菌落基本完全被杀灭

药物浓度 第一临界值，是抗菌药物最低抑菌浓度——MIC

第二临界值，是将所有耐药菌杀灭的浓度——MPC

MPC与MSW的概念 MPC概念：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的 最低抗生素浓度

–在此浓度下，病原菌必须同时发生两种突变才能生 长或者 –在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌 浓度

MSW概念：在MIC与MPC之间的浓度范围(见下图)6.Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438

MSW是介于MIC与MPC之间的范围MSW ——Mutation selection window,耐药选择窗

血 清 或 组 织 药 物 浓 度

MPCMSW

药物浓度在该范围内时

抗生素敏感菌株被抑制

MIC用药后时间

不能抑制发生第一步突变的菌株耐药菌株亚群选择性增殖

药物浓度在MSW之上越长，越有利于清除致病菌

抗生素浓度<MIC易感菌株和出现第一步

抗生素浓度>MPC 抗生素浓度在MSW内 耐药菌群 选择扩增

突变的菌株均不被抑制， 易感菌株和出现第一步 没有耐药菌株的选择增殖 突变的菌株均被抑制， 没有耐药菌株的选择增殖

氟喹诺酮类MPC与MSWA CFU Con.

A MPC B C Time

药物浓度

MIC

细菌菌落数

B

药代动力学药时曲线Time

C

细菌生长曲线 图：不同药代动力学情况下细菌生长曲线与MPC关系

各抗菌药物对细菌耐药的诱导不同 深入的研究发现，细菌耐药的发生与 抗菌药物应用具有必然联系

但不同类别药物以及同一类别药物中不同产品，对细菌耐药的诱导是不同 的

新氟喹诺酮类药物具有双重功效 -作用于两个靶位环丙沙星 左氧氟沙星 诺氟沙星 曲氟沙星 培氟沙星 加替沙星 作用于拓扑异构酶Ⅳ

莫西沙星吉米沙星

同时作用于拓扑异构酶Ⅳ和DNA旋转酶

7.Masaya Takei,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001 December; 45(12):

3544–3547.

DNA旋转酶和拓扑酶IV的功能及基因编 码形成负性DNA超螺旋结构

A

gryAgryB parC parE

DNA旋转酶(拓扑酶II) 拓扑酶IV

B C E

打开细菌染色体形成的环状结构

新型氟喹诺酮类药物具有双重功效 -对第一步突变菌株仍然有效细菌的第一步突变主要发生于parC基因

老一代氟喹喏酮类

主要作用于拓朴异构酶IV

对第一步突变菌株失效

新一代氟喹喏酮类

同时作用于 拓朴异构酶IV和DNA旋转酶

对第一步突变菌株仍然有效

左氧氟沙星对产生第一步突变的菌株( parC突变)无效 而莫西沙星对已出现第一步突变的菌株仍然有效

MPC和MSW理论提供了 一种降低耐药性的方法 在标准药敏试验证实为敏感菌株中，发现第一步耐药突变菌株 阐明耐药菌株的选择和增殖机制 提出了有助于预防耐药亚群选择性增殖的抗生 素应用策略

PK/PD理论 PK(药动学)研究的是体内药物浓度持续的时间

PD(药效学)研究的是药物浓度与抗菌效应的关系 PK/PD参数：AUC24/MIC,ρmin/MIC和t>MIC

–是PK参数与MIC结合得到的量化抗菌药物抗菌活性–都可以评价抗菌药对敏感细菌的累积杀伤力

–但仅从浓度上反映抗菌活性，没有包括时间的因素，也就是说，没有对浓度在突变选择窗内的时

间加以限定

MPC、MSW理论与PK/PD理论存在很大区别 PK/PD治疗策略 –以治愈疾病而不是阻止耐药为目标

–以体外测定的抑制敏感细菌的MIC作为衡量抗菌药物抗菌活性的指标 –认为抗菌药物浓度低于MIC时，耐药突变菌株易被诱导产 生，从而导致细菌耐药发生 MSW是一种新的PK/PD模式 –将药物浓度、作用时间和抗菌活性结合 –认为抗菌药物浓度高于MIC低于MPC时，才导致耐药突变 菌株选择性富集http://www.77cn.com.cnpion JJ, et al. Antimicrobial Agents & Chemotherapy. 2004; 48: 4733-4744.

MPC、MSW理论的临床应用 -如何避免细菌耐药 细菌之所以出现耐药 –是因为抗菌药物存在MIC和MPC之间的MSW

如果要避免细菌耐药–就必须是MSW关闭，MSW愈小，抗菌药物处在该

窗口的时间愈短，细菌耐药可能性就愈小

关闭MSW的三条途径 提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终在MPC之上

尽量选择MSW窄的抗菌药物 通过联合用药关闭MSW