IVIVE (in vitro to in vivo extrapolation,体外-体内外推法)

在药物临床开发前，准确的预测人体的肝清除率十分重要且较难。IVIVE是一种较常见的方法，即根据肝微粒体或肝细胞测得体外固有清除率CLint，再引入MPPGL HPGL liver weight body weight hepatic blood flow等scaling factors，通常采用well-stirred模型计算得到体

内肝清除率CLH。IVIVE法经常出现低估的误差，其中会受到很多因素的影响，如肝脏来源、肝细胞或微粒体的处理方法、蛋白结合、忽略肝外代谢等因素。详细计算方法和参数推荐值

见下文。

目前IVIVE法突出的问题包括两个：

1、采用肝微粒体还是肝细胞的代谢稳定性数据进行计算；

2、经常出现低估现象，如何校正外推值使其更接近实测值。

肝微粒体易制备、保存的特点，为IVIVE的最常用方法。理论上而言，肝细胞相比较于

肝微粒体更适合IVIVE，因为肝细胞含有肝脏转运体和更多的代谢酶，更接近体内生理条件。但研究表明，在转运体无显著的主动摄取的前提下，对于CYP3A4的底物而言，肝微粒体的

预测值比肝细胞更准确。对于CYP3A4的底物，肝微粒体的CLint测定值常高于肝细胞；而

对于CYP2C的底物两者无明显差别；对于UGT的底物，低清除率条件下，两者接近，随着

清除率增加，肝细胞值较高。对于该现象，猜测可能是由于transporter-enzyme的相互作用仅

存在于肝细胞中，CYP3A4和P-gp有着相似的底物特异性，认为药物在进入肝细胞或者肠上

皮细胞将要被代谢时，P-gp将其外排避免代谢，由此导致CYP3A4的底物肝细胞CLint偏低。Lam and benet发现elacridar(P-gp抑制剂)在微粒体中对地高辛的代谢无影响，但是在肝细胞

中增加了其代谢。此外，CLint的大小与预测的准确性也有一定的关联。高清除率的化合物，当其为CYP2D6的底物时，microsomes与hepatocytesd的差别不显著；为CYP3A4的底物时

差异被放大。

小结：

1、CYP3A4的底物肝微粒体的Clint的测定值通常高于肝细胞，无明显主动摄取转运体作用时，肝微粒数据进行IVIVE准确性更高；

2、对于CYP3A4的底物，高清除率的化合物微粒体与肝细胞的差异明显；低清除率的化合物差异较小；

3、即使CYP3A4底物采用肝微粒体预测的误差相比于肝细胞较低（5.19 for hepatocytes and

3.47 for microsomes），但仍然处于较高的水平，个人常在推算后取3作为校正因子；

4、对于CYP1A2的底物发现采用肝微粒体和肝细胞预测的准确性均较高。

VX: DMPK

Reference：

1. IChristine M Bowman and Leslie Z. Benet (2019) In Vitro - In Vivo Accuracy: The CYP3A4 Anomaly. Drug Metabolism and Disposition September 24 2019 dmd.119.088427; DOI:

https://http://www.77cn.com.cn/10.1124/dmd.119.088427

2. Lam JL and Benet LZ (2004) Hepatic microsome studies are insufficient to characterize in vivo hepatic metabolic clearance and metabolic drug-drug interactions: studies of digoxin metabolism in primary rat hepatocytes versus microsomes. Drug Metab Dispos 32:1311-1316.