06-仿制药一致性评价的体内外相关性研究-刘建平

仿制药质量一致性评价的体内体外相关性中国药科大学刘建平陈昊 2015年11月

内容一、仿制药质量一致性评价的技术策略二、人体生物等效性(BE)及案例分析三、体外溶出行为评价及案例分析四、体外溶出与BE的关联及案例分析五、总结

一、仿制药质量一致性评价的技术策略 仿制药的定义：“通用名药”(Generic drug)在我国亦称作已有国家标准药或仿制药，是相对于在专利保护期内的原研药的一类药品，其具体特征是：已失去化合物专利的保护，其他药品生产商都可注册生产，需要证明和原研药临床上等效，并且不能使用原研药的品牌名(brand-name)。——摘自“中国通用名药发展研究报告”(2012年)

开发仿制药的意义： 投资少 周期短 见效快 药品消费的主流

良好的经济效益和社会效益

比如我国恒瑞药业生产的多西他赛注射液(艾素)价格仅是原研药(泰素帝)的1/4。

质量过硬、价格易于接受的仿制药成为众多患者的首选。

原研药与仿制药的开发历程

原研药的开发经历了发现、临床前、申报临床(IND)、临床123期、新药申请报生产(NDA)到上市的过程；仿制药是待原研药上市进行的简略新药申请(ANDA)6

原研药(NDA)是基于系统的基础和临床研究，对产品的安全性和有效性经历了临床验证过程，是仿制药的质量标杆。

仿制药(ANDA)需要保证与原研药的药学一致和体内一致，保障同样严格的质量体系。

一致性评价技术策略：在保证GMP体系前提下，通过药学等效达到生物等效，最终达到治疗等效，得到医生和患者的认可。8

二、体内生物等效性评价 生物等效性(BE) 是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收的程度和速度的差异无统计学意义。 通常意义的BE研究是指采用生物利用度研究方法，以药动学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准进行的比较研究

人体生物等效性是临床效应的替代指标 绝大多数药物口服给药后经血液循环转运到达起效部位 相似的血药浓度，可以保证相似的疗效 国际监管部门均将BE试验作为仿制药物上市批准的依据

由于伦理、经费、时间等因素的限制，无法对每批药品进行BE试验

由于伦理、经费、时间等因素的限制,美国FDA和欧盟 EMA在2000年陆续以BCS作为BE豁免的依据，2015年 FDA对BE豁免指南做了进一步修订 2015年5月5日 FDA发布新修订的速释制剂BE豁免指南草案 背景：药物具有高溶解性，将迅速并完全溶解，进入体内的吸

收速率仅依赖于药物的渗透性。且剂型对溶解度没有影响，这

些药品的效果将是一样的：即具有相同的血药浓度曲线。 BCS 1类和3类药物。 不同管理局对高溶解性和高渗透性的定义稍有差异，但总体基

本一致11

二、体内生物等效性评价 生物药剂学分类系统(BCS) 1995年由Amidon等人提出生物药剂学分类系统，2000年开始，FDA、EMA陆续使用它确定仿制药BE豁免。

生物等效性豁免的条件： 速释制剂的溶出： pH1.0、4.5和6.8介质中， USP第一法(篮法)100rpm,USP第二法(桨法)50rpm或 75rpm,在500ml介质中，30分钟溶出限度不少于85%。

药物活性成分为BCS 1或3类药物： BCS 1类要求：药品不含有任何影响药物吸收速率或吸收程度的辅料；

BCS 3类要求：试验制剂与参比制剂的辅料性质相同、含量相似。(由于渗透性是限制步骤，因此要求与参比制剂的辅料性质相同、含量相似)

案例分析 对于BCS1类药物，体外溶出(50rpm), 15min> 85%,符合一致性要求，达到BE豁

免条件 体外满足豁免条件的制剂，体内是否一定能

达到生物等效？–案例1:酒石酸吡唑坦片

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SC Useche et al., Mol. Pharm., 8;12(9):3167-74.(2015)

案例1:酒石酸吡唑坦片 原研品——思诺思 治疗严重睡眠障碍

常用剂量： 10 mg/片/日 溶解度介质 pH1.2 pH4.5 pH6.8溶解度mg/mL 48.24 23.23 6.60

pKa为 5.65 BCS 1类药物 药物的半衰期(2.4h)

溶解度较高，随着pH增加溶解度下降

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两个仿制制剂与原研制剂的溶出曲线比较 原研及2个仿制制剂在50rpm桨法pH1.2、4.5、6.0、6.5

、6.8介质中，15min均大于85%,达到BE豁免条件

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两个仿制制剂与原研制剂的生物等效性结果

Cmax生物等效标准80%-125%

结果表明，一个仿制制剂(N-BE)的Cmax与原研不等效！17

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对大多药品来说，循环系统的药物暴露差别在20%以内，将不会对临床治疗效果产生显著影响； FDA设定了试验制剂和参比制剂的药代动力学参数(AUC和Cmax)“差异应小于20%”作为等效性判定标准； 通过双单侧t检验及(1 - 2α%)置信区间法，得到两种制剂AUC或Cmax几何均值比值的90%置信区间(Confidence Interval,CI), 对于非窄治疗窗的药物，此90% CI必须落在80.00%~ 125.00%范围内；

且此置信区间必须保留两位有效数字，不得四舍五入， N-BE的生物等效性不在上述范围内，则判定为生物不等效。

原因分析

1.是否辅料影响吸收？片芯材料原研制剂乳糖

、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁包衣材料羟丙甲基纤维素、二氧化钛和聚乙二醇400

仿制 (BE)仿制 (N-BE)

乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁

羟丙甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇和吐温80羟丙甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇6000和滑石粉

从表中看出，处方组成存在差异，进一步考察辅料对膜通透性的影响。19

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