第八章 抗生素的发酵生产

生物化工基础

第八章 抗生素的发酵生产化工学院 制药工程系 沈齐英

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第八章 抗生素的发酵生产

抗生素一般概况 内容 青霉素发酵生产

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第八章 抗生素的发酵生产第一节 抗生素发酵生产一般概况 一、抗生素生产的发展过程 1928年发现抗生素——青霉素(丝状真菌) 1940年成功地研究出从点青霉培养液中提取青霉素的方法 1941年抗生素人体实验取得成功 1943年青霉素首次在美国工业生产 1944年青霉素临床应用 1944年发现链霉素(放线菌 1952年获诺贝尔奖) 1947年人们找到了第一个广谱抗生素——氯霉素 1956年发现头孢菌素 六十年代开始，半合成抗生素开始迅速发展BEIJING INSTITUTE OF PETROCHEMICAL TECHNOLOGY

第一节 抗生素发酵生产的一般概况六十多年来，全世界近180个国家中，约有40个国家开展抗

生素筛选的科研工作。到目前为止，人们从自然界发现和分离的抗生素已有九千余种，并以其中一些主要抗生素(如青霉素、 头孢菌素、四环类抗生素、氨基糖苷类抗生素等)为原料，进行

化学结构改造，先后制备了近十万种半合成抗生素。目前世界各国实际生产和应用的抗生素约有百余种，连同各种半合成衍 生物及盐类共四百种左右。

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第一节 抗生素发酵生产的一般概况我国抗生素的研究及生产均取得了很大成就，抗生素的总

产量已居世界前列。五十年代是抗生素大发展时代，六十年代形成了抗生素工业和科研体系，七十年代抗生素科研及生产虽 然继续发展，但由于“十年文革”,使基础理论科研工作基本

处于停顿状态，八十年代是抗生素事业改革开放的时期，九十年代是抗生素事业调整、充实、提高、再发展的新阶段。 就目前情况来说，我国抗生素在品种、质量、技术水平及

生产设备等方面与国际先进水平比较，尚有一定的差距。

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第一节 抗生素发酵生产的一般概况二、抗生素 微生物在生命活动过程中产生的，在低浓 度下就能抑制它种微生物的生长和活动， 甚至杀死它种微生物的化学物质。 (抑 菌为主)

1、概念

选择性作用——抗菌谱 2、抗生素的抗菌性能

选择性毒力——毒副作用 引起细菌耐药

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第一节 抗生素发酵生产的一般概况3、抗生素的抗菌作用机理

第八章 抗生素的发酵生产4、新抗生素的寻找

目标、方向

抗肿瘤 抗耐药金黄色葡萄球菌 抗绿脓杆菌 抗病毒

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第八章 抗生素的发酵生产5、抗生素的剂量

表示法 ——效价单位(IU、U)

单位体积(mL)或单位质量(mg)制剂中所含某种抗生 素的有效成分的多少称之为抗生素的效价单位。效价 单位是衡量抗生素有效成分的尺度，也是衡量其抗菌 性能的标志。稀释单位 :抗生素配成溶液，逐步进行稀释，以抑制一 标准菌株生长发育的最高稀释度(即最小剂 量)作为1个效价单位。 质量单位:抗生素有效成分(即生理活性部分)的质量作 为效价单位，即1微克作为一个效价单位 (1mg=1000μg=1000U)。

表示方法

第八章 抗生素的发酵生产6、抗生素的分类 β-内酰胺类——青霉素、头孢菌素 大环内酯类——红霉素 氨基糖苷类——链霉素 四环类——土霉素 抗菌机理 多肽类——杆菌肽 多烯类——制霉菌素 苯烃基胺类——氯霉素 蒽环类——阿霉素 环桥类——利福霉素

分类

干扰细胞壁的合成 抑制蛋白质合成 改变细胞膜的通透性 抑制核酸合成 作用于能量代谢系统

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第一节 抗生素发酵生产的一般概况青霉素

天然存在的8种抗生素

不稳定,半衰期18min

第一节 抗生素发酵生产的一般概况

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第一节 抗生素发酵生产的一般概况7、抗生素的生产 发酵法(生物合成) 生产方法 半化学合成 化学合成 菌体的生长与产物的形成不平行——次级代谢产物 理论产量难以用物料平衡来计算 生产稳定性差 染菌问题突出 抗生素稳定性和质量问题突出 动力消耗大 原料转化率低BEIJING INSTITUTE OF PETROCHEMICAL TECHNOLOGY

生产特点

第八章 抗生素的发酵生产第二节 青霉素的发酵生产 一、种子制备——青霉素发酵生产菌种(丝状真菌)

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第二节 青霉素的发酵生产产黄青霉菌生产过程可分为三个不同的代谢时期 菌丝生长繁殖期:培养基中碳源和氮源被迅速利用， 菌丝浓度增加很快，26-27℃ 青霉素分泌期:菌丝生长停止,间隙添加碳源、 氮源和前体, 25℃青霉素分泌旺盛 菌体自溶期:菌体衰老自溶,青霉素分泌停滞,pH上升。

代谢时期

青霉素——次级代谢产物(代谢途径不清)

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第二节 青霉素的发酵生产碳源：最适乳糖，主要使用淀粉水解糖 二、培养基

氮源：最适玉米浆，主要使用花生饼粉、尿素等 前体：苯乙酰胺和苯乙酸 无机盐：S、P、Ca、Mg、K、Fe

培养基中各组分质量的稳定性是获得连续、高产的关键； 青霉素的生产应定品种、定产地、定加工方法、定贮存条件、 定统一质量标准

第二节 青霉素的发酵生产三、发酵工艺及过程

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