第二章 微生物发酵制药技术

第二章 微生物发 酵制药技术

第一节 概述

一、微生物发酵制药的发展简史 自然发酵时期 纯培养技术时期 通气搅拌的好气性发酵工程技术时期 人工诱变育种与代谢控制发酵工程技术时期 发酵动力学和连续化、自动化发酵工程技术时期 微生物酶反应合成与化学合成相结合工程技术时 期

发酵工程的4个阶段 第一阶段 1676年制成第一台显微镜 ——微生物的存在 1857年巴斯德证明了酒精是由活的酵母发酵引起 的 1897年毕希纳发现磨碎的酵母仍使糖发酵形成酒 精——酶

第二阶段 对发酵技术的认识起始于19世纪末，主要来自于

厌氧发酵，如利用酵母菌、乳酸菌生产酒精、乳酸和各种发酵食品。

第三阶段 20世纪40年代初，第二次世界大战爆发，青霉素 迅速工业大规摸生产。 深层培养、生产大规模化、多种抗生素、氨基酸、 核酸发酵成功。

第四阶段 20世纪50年代，利用代谢调控发酵氨基酸、核酸。 20世纪70年代，利用固定化酶或细胞连续发酵。 20世纪80年代，基因工程、蛋白质工程、细胞融合 技术等高新技术应用阶段。

发酵工程制药的特点 微生物菌种选育获得高产

发酵的理论产量存在约10%的变量 发酵过程常温常压，操作条件温和

纯种培养、无菌条件 生产过程是以生物体的自动调节方式进行的

分子水平生产，定向发酵、突变、杂交等手段 投资少、见效快

发展趋势 利用DNA重组技术和细胞工程技术的发展、新的

工程菌和新型微生物的开发 新型的生理活性多肽和蛋白质类药物：干扰素、

白介素促红细胞生成素等； 新型菌体制剂和疫苗。红细胞生成素生长激素 胰岛素 干扰素

( 治疗贫血)( 促进生长) (治疗糖尿病) (抗病毒、抗肿瘤)

二、微生物发酵制药研究的内容 利用微生物技术，通过高度工程化的新 型综合技术，以利用微生物反应过程为基 础，依赖于微生物机体在反应器内的生长 繁殖及代谢过程来合成一定产物，通过分 离纯化进行提取精制，并最终制剂成型来 实现药物产品的生产。

三、微生物发酵药物的来源1、微生物菌体的发酵SCP、药用真菌(冬虫夏草、茯苓等)

生物防治制剂(如苏云金杆菌)

活性乳制剂细胞的生长与产物的积累成平行关系，生长速率最大的时期也是产物合成最高阶段

单细胞蛋白质的优点 ①生长繁殖迅速：生产能力可达2~6kg/(m3.h)。 ②不受外界条件的影响，可以人工控制工业化生产。 ③营养价值高：微生物细胞内蛋白质含量(占细胞 干物质): 细菌 60~80%, 小球藻和螺旋蓝细菌50~65% 酵母菌

40~55%, 霉菌20~50% 大豆35~40%, 小麦10~12%,牛肉18~22% 此外这些微生物细胞中还含有丰富的碳水化合物和 维生素、麦角甾醇、矿物质、各种酶和未知生长 因子

2、微生物酶发酵各种酶制剂 糖化酶、α-淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶等 天冬酰胺酶： 抗癌

纳豆激酶、链激酶： 治疗血栓青霉素酰化酶：青霉素生产

需要诱导或遭受阻遏、抑制等调控作用，在菌种选育、培养基配制以及发酵条件等方面需注意。

3、微生物代谢产物发酵 初级代谢产物： 与菌体生长相伴随的产物、对菌体生长、分化和繁殖是必须的 氨基酸、核苷酸、维生素、糖类等 菌体对其合成反馈控制严密，一般不过量积累 次级代谢产物：

与菌体生长不相伴随，以初级代谢的中间产物为原料而合成 抗生素、生物碱、毒素、色素、胞外多糖等

结构常较复杂对环境条件敏感

4、微生物转化发酵利用微生物细胞的一种或几种酶，对外源化合物的特定部位进行加工，如加入羟基、还原双键、脱氧

或切断支链等。 反应最显著的特点是特异性强，包括反应特异性、结构位置特异性、立体特异性。 如： 甾体转化：环戊烷多氢菲核的化合物

可的松(Cortisone)学名：11-脱氢-17-羟皮质酮。由皮质醇分子C-11上 的羟基氧化为酮基而得的一种糖皮质素。给药后在 体内转变为皮质醇而发挥其强抗炎性。

四、微生物发酵药物的分类生物来源 作用对象 作用机制 化学结构

细菌 真菌 放线菌

抗菌药 抗肿瘤药 抗病毒药 除草剂 酶抑制剂 免疫调节剂

抑制细胞壁合成药

抗生素 影响细胞膜功能药 维生素 氨基酸 干扰蛋白质合成药 核苷酸 抑制核酸合成药 甾体激素 抑制生物能量反应药 酶及酶抑制剂

第二节 制药微生物 与产物的生物合成

一、常见的制药用微生物 细菌 放线菌 真菌