抑癌基因甲基化与肺癌

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抑癌基因甲基化与肺癌

（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）

【关键词】 抑癌基因甲基化;肺肿瘤;诊断;治疗

肺癌是当今世界发病率与死亡率位于前列的恶性肿瘤之一。肺癌的发生是一个多步骤，多因素参与的复杂的生物学过程，涉及基因和基因外的多种改变，基因改变是指基因本身结构的异常，方式突变、基因缺失、扩增、重排等;基因外改变即表观遗传学改变。DNA甲基化是最重要的一种表观遗传修饰方式，通过调节癌基因激活、抑癌基因失活和染色体的不稳定性，在肿瘤发生过程中起了关键性的作用。DNA甲基化是指在 DNA甲基转移酶 (DNMT)的催化下，在胞嘧啶C的第五位碳原子上加一甲基基团,使之变成 5甲基胞嘧啶 (5mC)的化学修饰过程，不改变基因序列但影响基因表达，是在真核生物体内普遍存在的一种基因内源修饰作用。随着对肺癌相关基因甲基化研究的不断深入，发现抑癌基因甲基化异常对肺癌的临床早期诊断、预后判断及治疗等方面有重要意义,现就其研究现状作一综述。 1 肺癌相关的异常甲基化抑癌基因

目前已经发现一系列与肺癌相关的抑癌基因，由于发生异常甲基化而导致转录失活。虽然导致各种抑癌基因失活的机制不尽相同，但

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大多是通过调节细胞周期和凋亡、信号转导、DNA错配修复等方式进行或与转移/浸润有关。抑癌基因启动子甲基化与肺癌发生发展的关系受到越来越多的重视。

1.1 p16基因 又称多肿瘤抑制基因(MTS1)，是人类肿瘤中最常见的抑癌基因，是细胞周期蛋白激酶抑制剂。人pl6基因定位于9p21,全长815kb,其基因产物为p16INK4a和p19ARF。p16INK4a在多种肿瘤中表达失活，以基因突变、启动子区甲基化或纯合缺失为主要失活方式，其甲基化频繁发生于非小细胞肺癌(NSCLC)。通过分析吸烟和不吸烟NSCLC患者肺组织p16甲基化状况，发现吸烟者甲基化频率显著增加，且鳞癌比腺癌患者甲基化频率更显著 [1]。Palmisano[2]等人通过对确诊为肺鳞癌的吸烟患者进行痰标本检测和追踪调查，发现可以提前3年检测出p16基因和MGMT基因的异常甲基化。可见p16甲基化与肺癌的发生、早期监测有相关性。

1.2 DAPK (Death associated protein kinase)基因 即死亡相关蛋白激酶基因，是一种钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,通过抑制细胞粘连、转移和促进细胞凋亡发挥肿瘤抑制功能。人DAPK基因定位于9q34。为了证明肺癌发生中相关的遗传机制和表观修饰之间的关系，Liu Y[3]等分析了122例NSCLC患者手术切除的肺癌标本中的RASSF1A和DAPK基因启动子甲基化的状况，以及对照组中原癌基因Kras和抑癌基因p53的突变率情况，结果表明肺癌中这些改变频繁发生，但彼此是相互独立的事件，即DAPK基因启动子甲基化作为一种非遗传的表观修饰在肺癌发生中单独起一定的作用。

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1.3 FHIT(fragile histidine triad)基因 即脆性组氨酸三联体基因，是一个候选抑癌基因，定位于3pl4.2。它存在于人类所有正常组织，主要通过参与细胞周期调控和凋亡发挥作用。余宗涛[4]等探讨FHIT基因表达水平及其启动子CpG岛甲基化状态与肺癌发生发展的关系，发现FHIT mRNA在肺癌旁组织中全部表达,在肺癌组织中表达缺失率为48.89%(22/45),且FHIT基因启动子在肺癌组织中发生甲基化的频率为40%(18/45)、在癌旁组织中频率8.7%(2/23)，18份启动子区甲基化的肺癌标本中,10份同时伴有mRNA表达缺失，说明在肺癌组织中,FHIT基因启动子甲基化频率明显升高,其表达缺失或下调,提示FHIT启动子甲基化可在肺癌发生和发展中起一定作用，并可以作为危险因素检测的指标。

1.4 4.1B/DAL

1 (Differentially expressed in

Adenocarcinoma of Lung)基因 是Tran[5]等通过差异显示PCR的方法从原发肺癌组织中分离得到的一个公认的肿瘤抑制基因。4.1B/DAL1是蛋白4.1家族的成员，定位在人染色体18p11.3区域。4.1B/DAL1参与了正常细胞的生长和增殖调控，4.1B/DAL1的表达，对于细胞间的粘附，信号传导具有重要的意义. 目前，已经证明肺癌中存在4.1B/DAL1表达缺失和染色体18pll.3区域的杂合缺失，而且在一些非小细胞肺癌细胞株中重新表达4.1B/DAL1能够导致肿瘤生长抑制。Shinji 等[6]通过进一步研究表明，肺癌中DAL1表达缺失与抑癌基因启动子甲基化关系十分密切。并且，肺腺癌患者中，肿瘤基因甲基化者其无瘤生存率和总存活率显著缩短。这种研究

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提示DAL1基因甲基化不仅与非小细胞肺癌的发生和演进有关，1还可以作为一种预后的指标。

1.5 RASSF1A基因 即Ras相关区域家族1A基因，为一个存在于染色体3p21.3的抑癌基因。现已明确RASSF1A在肺癌中表达失活是其启动子特异性高甲基化所致。NSCLC患者血清中RASSF1A启动子异常甲基化检出率为30.7%(23/75)，而在肺的良性病变和健康捐献者的血清中未检出一例(0/50)[7]。研究结果表明，RASSF1A启动子超甲基化在NSCLC患者中频繁发生，提示RASSF1A可能有望作为肺癌的一种诊断和预后估计的新的生物标记。

1.6 APC (adenomatous polyposis coli,APC) 基因 位于染色体5q21，其表达的蛋白产物是Wnt信号传导途径的一种重要组成部分，能与β连环蛋白结合并使之失活。大量研究表明其表达降低与肿瘤直接相关，而启动子高甲基化可使APC基因失活，不表达或低表达APC蛋白。Grote[8]等在71%NSCLC和38%SCLC中检出APC启动子基因异常甲基化，经定量分析发现，NSCLC患者支气管抽吸物检测出更显著的高甲基化水平，其区分肿瘤和非肿瘤的特异性为98.5%，敏感度39%，推测APC基因甲基化的定量分析可能作为原发性肺癌的生物标记。

1.7 hMLH1基因 即人类mut1同源物基因，通过矫正错配变异的DNA，恢复基因的正常功能而发挥抑癌基因的作用。hMLH1基因的变异将导致一系列恶性肿瘤的发病率上升。杨振华[9]等研究表明hMLH1在NSCLC中经常表达缺失，而启动子甲基化是调节hMLH1转录活性的

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重要机制，提示hMLH1在NSCLC发生发展中发挥重要作用。

1.8 MGMT(O6methylguanineDNA methyltransferase，MGMT) 即O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶，是一种高效DNA直接修复酶，能修复DNA序列中6氧

甲基鸟嘌呤损伤，是人类细胞中迄今发现

的唯一一种修复该损伤的甲基转移酶，对维持基因组稳定性有重要意义。研究表明MGMT启动子异常甲基化是肺癌早期进展过程中经常发生的事件，并且 MGMT甲基化在非吸烟者中检出率明显高于吸烟者[10]。Palmisano[2]等人对确诊为肺鳞癌的吸烟患者进行痰标本检测和追踪调查，发现可以提前3年检测出MGMT和P16基因的异常甲基化。MGMT与肺癌发生、早期监测有相关性。

1.9 CDH 1(cadherin1)基因 是钙粘素超家族的典型基因，位于染色体16q22.1。其编码的蛋白称为E 钙粘蛋白(ECad)，是一个跨膜糖蛋白，介导细胞间的黏附作用，在上皮的极性和完整性维持等方面起着重要作用，其分子功能部分由β

连环蛋白(β

catenin)

介导。研究发现Ecad表达与增加组织分化有关，表达减少与淋巴结转移密切相关，而βcatenin表达减少则肺癌患者的生存率显著降低[11]，提示CDH1在肺癌的演进中起重要的作用，分析ECad和βcatenin的表达能够为肺癌的临床基础治疗和预 …… 此处隐藏：1972字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……