荧光原位杂交法(5)

4.3联合药物评价临床试验部分

可采用前瞻性或回顾性研究方法，结合接受药物治疗后的临床试验数据等，分析检测结果。此部分研究通常使用Kaplan Meier曲线等生存数据分析方法，选取适当的统计方法检验客观有效率，评价检测结果与用药后临床结局之间的相关性。样本数量应符合统计学要求。

5.结果差异样本的验证

在数据收集过程中，对两种试剂检测结果不一致的样本，应采用第三方试剂或其他合理的方法进行复核，同时结合组织病理学特征、免疫组织化学检测结果等对差异产生原因进行分析。

6.质量控制

由于检测前预处理步骤较多，导致判读结果可能会在试验人员间、实验室间产生差异。为了客观单一评价试剂性能，尽量减少这种人为差异对最终结果造成的影响，临床试验开始前，各临床试验机构应统一操作方法，进行判读一致性训练及统一的质量控制，确保同样的样本在不同机构之间的判读结果保持一致。注意应包含IHC以及FISH检测结果为阴性、阳性和不确定的样本。该预评估内容、实现方法、结果等应在临床试验报告中体现。

7.原始数据

7.1提交病例报告表（Case Report Form，CRF），内容应至少包括：性别、年龄、标本的采集部位、标本类型、病理诊断结果（包含分级）、HE染色结果、免疫组织化学检测结果、考核试剂检测结果、对比试剂检测结果、第三方复核结果。所有采用原位杂交法的检测结果均应包含评估的细胞数量、HER2基因/CEP17荧光信号比值（双探针适用）、每个细胞的平均

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HER2拷贝数、每个细胞的平均CEP17拷贝数（双探针适用）和定性判读结果。

7.2提交入选样本结果的代表性彩色图片。 8.临床试验总结报告撰写

根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，临床试验报告应对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床试验总结报告中对以下内容进行详述：

8.1临床试验总体设计及方案描述

8.1.1临床试验的整体管理情况、临床试验机构选择、临床主要试验人员的选择、人员简介等基本情况介绍；

8.1.2病例纳入/排除标准、标本的选择例数及标准； 8.1.3样本类型，样本的收集、处理及保存等；

8.1.4阴、阳性判读标准、统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准及样本量确定依据。

8.2临床试验具体情况

8.2.1试验用体外诊断试剂和对比试剂的名称、批号、有效期等信息；

8.2.2对各临床试验机构的病例数、人群分布情况进行总合，建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比；

8.2.3质量控制，试验人员培训、质控片的检测情况，对检测结果判读的抽查结果评估；

8.2.4具体试验过程，样本检测、数据收集、样本保存、结果不一致样本的验证等。

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8.3临床试验结果及分析

8.3.1数据预处理、差异结果的重新检测或采用其他合理的方法进行复核及无法评估样本的处理、试验过程中是否涉及对方案的修改。

8.3.2结果的一致性分析

计算阳性符合率、阴性符合率、总体符合率及其95%（或99%）的置信区间。采用适当的统计学方法，对定性结果的检测一致性和拷贝数检测一致性进行评价。采用适当的统计学方法对联合药物临床评价部分数据进行分析评价，研究检测结果与用药后临床结局之间的相关性（如适用）。

8.4讨论和结论

对整体结果进行总结性描述并简要分析试验结果，对本次临床试验的特别说明（如有），最后得出临床试验结论。

（八）产品技术要求

申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、临床评价等结果，依据国家标准、行业标准及相关文献，编写产品技术要求。需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的要求。

产品性能指标主要包括：外观、荧光信号强度、灵敏度、特异性、阳性符合率、阴性符合率等。如果申报试剂已有适用的国家参考品/标准品发布，则申请人应在产品技术要求中提出检测要求。另外，产品技术要求中应以附录形式明确主要原材料、生产工艺及半成品要求，需符合相关编写规范的要求。

（九）产品说明书

产品说明书承载了产品预期用途、检测方法及检测结果解释

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等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检测结果给出合理医学解释的重要依据，是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求。

结合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，以下详细说明书的重点内容，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。

1.【预期用途】 应至少包括以下内容：

1.1试剂盒用于体外定性检测经10%中性缓冲福尔马林固定石蜡包埋乳腺癌和/或胃癌组织切片中HER2基因的扩增情况。用于指导乳腺原发性浸润癌和/或胃及胃食管结合部腺癌的药物治疗和/或预后评估（预后评估仅乳腺癌适用）。

1.2明确目标人群：例如对所有乳腺原发性浸润癌原发灶、复发灶与转移灶（如可以获取到足够的样本）所有经病理诊断证实为胃及胃食管结合部腺癌，新辅助治疗后病灶及复发灶与转移灶（如可以获取到足够的样本）进行检测。因肿瘤个体化诊疗研究和发展不断深入，该目标人群可能随着个体化治疗药物和试剂的研究和发展而发生变化，建议申请人参照最新指南或专家共识设定申报产品的目标人群。

1.3简单介绍HER2基因的生物学特征，如基本结构、编码蛋白及与肿瘤预后判断、用药指导的关系。

1.4简单介绍与IHC检测之间的关系。建议说明临床应用过程中首先考虑使用免疫组织化学方法检测HER2蛋白的过表达状

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态，在结果为（2+）的情况下需进一步应用原位杂交方法确定HER2基因的扩增状态。

1.5如未进行联合药物评价临床试验，则不应体现具体药物产品（商品）名称、生产企业信息等，并注明该产品未与具体药物联合进行临床评价。

1.6明确说明该试剂盒仅用于对特定肿瘤患者HER2基因扩增情况的检测，其检测结果仅供临床参考，不应作为患者个体化治疗的唯一依据，临床医生应结合患者病情、药物适应症、治疗反应及其他实验室检测指标等因素对检测结果进行综合判断。

2.【检测原理】

简述荧光原位杂交技术的基本原理。对特异性结合靶基因，探针长度、序列设计、标记染料名称及标记方法，预处理、杂交与复染过程，荧光信号观察、计数和比值计算的方法等内容进行介绍。

3.【主要组成成分】

3.1说明试剂盒包含组分的名称、数量、比例或浓度等信息；质控片（如有）的组织或细胞株名称。

3.2对检测中使用的探针信息进行简单介绍。

3.3试剂盒中不包含但对该项检测必需的组分，应列出相关试剂、质控片（如适用）的名称与货号；耗材的规格（材质）要求；化学制剂的纯度和浓度（如适用）要求及其他相关信息。

4.【储存条件及有效期】

对试剂的储存条件、有效期、开封稳定性、运输稳定性和冻融次数限制等信息做详细介绍。如试剂盒包含质控片还应在此处明确质控片的稳定性。

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