抗真菌药物研究进展

抗真菌药物研究进展

北京大学第一医院北京大学临床药理研究所 肖永红

近年来随着广谱抗生素、免疫抑制剂的广泛应用，以及肿瘤、器官移植等免疫低下人群的不断增多，真菌感染的发生率呈现明显上升趋势（图1）。尤其以严重性真菌感染不断上升为明显，据美国的资料，侵袭性念珠菌感染成为美国最常见的4种血流感染之一，而侵袭性曲霉病已经成为白血病和骨髓移植受者重症免疫受损机体发生死亡的主要原因。除了常见病原真菌感染的数量不断增多外，一些少见或罕见真菌引起的感染也时有报道，因此，越来越多的临床和科研工作都在关注着真菌感染的防治。

图1 美国Fred Hutchinson CRC侵袭性曲菌感染（确诊、疑诊）发生率

临床调查显示真菌感染的原因是多种多样的，而重症真菌感染涉及的主要危险因素往往和原先的一些严重疾病有关，图2显示了真菌感染的高危因素。

图2 真菌感染的高危因素

针对真菌病日趋严重的状况，人类与真菌病的抗争也不断取得新的成绩，从20世纪30年代末从微生物发酵代谢产物中分离得到的灰黄霉素以来，人们经过不懈的努力研发了几十种抗真菌药物（图3）。

图3 抗真菌药物发展历程

下面对抗真菌药物近年来各方面的新进展作一总结。

不同种类的抗真菌药物作用机制有何不同？对药物的临床应用产生什么影响？

1 抗真菌药物作用机制与分类

1.1 抗真菌药物作用机制

目前应用于临床的抗真菌药物，就其作用机制分类，大致可以分为三种：一是作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物，包括酮康唑等唑类药物、多烯类抗生素两性霉素等，以及烯丙胺类药物特比萘芬等；二是作用于真菌细胞壁合成的抗真菌药物，如棘白菌素类药物caspofungin（其抑制真菌细胞壁主要成分1，3-β-D-葡聚糖的合成），以及抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等；三是作用于核酸合成的抗真菌药物，如5－氟胞嘧啶等。

1.2 抗真菌药物分类 见图4。 版本：002 2004年10月发布

图4 抗真菌药物分类

（1）三唑类抗真菌药物作用机制

吡咯类抗真菌药包括咪唑类和三唑类。咪唑类包括酮康唑、克霉唑、米康唑和益慷唑等。目前多为浅表真菌感染或皮肤黏膜念珠菌感染的局部用药。三唑类包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和处于研究阶段的沙康唑 （Saperconazole），SCH39304（SM8668），SDZ89-485，均可用于治疗深部真菌感染。 吡咯类药物作用的主要靶酶是14-α-去甲基酶 （14-DM） ，利用咪唑环和三唑环上的第三位或第四位氮原子镶嵌在该酶的细胞色素 P450 蛋白的铁原子上，抑制 14-DM 的催化活性，使羊毛甾醇不能转化成 14-去甲基羊毛甾醇，进而阻止麦角甾醇合成，使真菌的细胞膜合成受阻，导致真菌细胞破裂死亡。编码这段蛋白的基因读码区为 ERG11（图5）。

图5 三唑类抗真菌药物作用机制

（2）两性霉素B抗真菌机制

两性霉素B及其酯类制剂包括：两性霉素B（AmB）、两性霉素B含脂复合体（ABLC），两性霉素硫酸胆甾醇酯（ABCD）和两性霉素B脂质体（L-AmB）。此类药物通过与真菌细胞膜磷脂双分子层上的甾醇发生交互作用，导致细胞膜产生水溶性的孔道，使细胞膜的通透性发生改变，最终导致重要的细胞内容物流失而造成菌体死亡。两性霉素B也可通过刺激巨噬细胞调整自体免疫功能产生杀菌作用。

（3）棘白霉素类抗真菌机制

这类化合物作为 1，3-β-D-葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂，在抑制其生物活性的同时，不影响核酸和甘露聚糖的生物合成。1，3-β-D-葡聚糖是维持真菌细胞壁完整性的重要物质；如Aspergillus 、Candida spp，但隐球菌缺乏该物质。1，3-β-D-葡聚糖缺乏导致真菌细胞壁通透性增加，细胞溶解，真菌死亡。1，3-β-D-葡聚糖在人体细胞不存在。

如何比较抗真菌药物的功效，判断的标准是什么？结果怎样呢？

2 抗真菌药物抗菌活性比较

2.1 真菌分类

版本：002 2004年10月发布

图6 真菌分类

2.2 抗真菌药物敏感性测定

抗真菌药物敏感性测定（药敏试验）是测定病原真菌对抗真菌药物的敏感性或者说是测定抗真菌药物对病原真菌的抑制活性的体外试验方法，其应用经历了不同的发展过程。在唑类药物问世之前，由于两性霉素B是惟一可用于治疗系统性真菌感染的药物，且未广泛用于临床抗真菌药物的筛选。三唑类药物在临床上的应用，为真菌感染的有效治疗提供了更多选择，但临床上也出现了一些耐药菌株，抗真菌药敏试验也由此逐渐发展完善，以满足合理选择药物、筛选取耐楷株的临床需要。抗真菌药敏试验方法包括琼脂稀释法、纸片扩散法、浓度梯度法和液体培养基稀释法等。

以往、由于不同实验室所用的试验方法不同，甚至同一方法操作者不同，以致抗真菌药敏试验结果的可重复性和一致性均较差，不利于临床合理选择抗真菌药物。美国国家临床实验室标准化委员会（NCCLS）于1997年推出了关于酵母菌的液体培养基稀释（多量法与微量法）抗真菌药敏试验方案M27-A，建立了被众多实验室认同的重复性好、准确性较高的标准化体外药敏试验方法。但由于丝状真菌本身的诸多特点如产孢条件难以控制、接种量难以精确量化、孵育时间长等，使其试验方法标准化具有一定难度。近年来NCCLS分会成员以M27-A的微量法为基础进行了多中心广泛深入研究，于1998年提出了《产孢丝状真菌的液基稀释抗真菌药敏试验参考方案》（M38-P）。该方案在提出了一些建设性意见的同时，重申了多量法与微量法的一致性（图7）。

图7 NCCLS 方法比较

2.3 抗真菌药物敏感性判断

关于MIC判断折点：（1）（CLSI）NCCLS公布了氟康唑对念珠菌感染的MIC判断折点；（2）（ClSI）NCCLS只公布了伊曲康唑对黏膜念珠菌感染的MIC判断折点；（3）伏立康唑及卡泊芬净的MIC折点并未建立。

对抗真菌药物MIC结果解释应注意以下几点：（1）MIC可作为指导临床合理用药，反映抗真菌治疗的疗效的手段之一；（2）找出临床结果和MIC值间的相关性难，特别对于霉菌感染，缺乏理想的药敏试验（伊曲康唑和卡泊芬净），并不反映药物在感染部位的浓度，宿主因素等是决定临床结果的一个关键，因此必要时需选用其他参数，如MEC/MFC等；（3）体外敏感并不预示着临床成功，体外耐药通常但不总是同临床失败相关联。

2.4 抗真菌药体外抗菌活性比较

版本：002 2004年10月发布

版本：002 2004年10月发布

2.5 抗真菌药物抗菌谱比较（图8）

图8 抗真菌药物抗菌谱比较

2.6 抗真菌药的联合效应（图9）

图9 抗真菌药的联合效应

注：

大部分的研究表明：联合应用这两种药有协同的效果 50%的研究结果表明：联合应用这两种药有协同的效果

30%的研究结果表明：联合应用这两种药有协同的效果 × 联合应用这两种药有拮抗的作用

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