2型糖尿病与阿尔兹海默病_侯秀竹

·6458·October15，2012，Vol．6，No．20（）201210620ChinJClinicians（ElectronicEdition），

·综述·

2型糖尿病与阿尔兹海默病

侯秀竹

张国军

康熙雄

部常会有异常的tau蛋白结构，如过磷酸化tau蛋白聚集，这是

［9-11］

GSK-3β活性增加所致。T2DM时，1信号受胰岛素或IGF-3β活性，损，由此，可通过两方面增加GSK-一方面：抑制PI3K/Akt，Wnt通路可以通过一个PI3K/另一方面，阻滞了Wnt通路，Akt依赖的机制负性调节GSK-3β［12］。GSK-3β活性增加，是胰

［13］

岛素/IGF抵抗的一个后果也是AD的一个特点。高磷酸化

而是在神经元核周质中聚集。异常的的tau不能被运送到轴突，

21世纪的到来，人们的生活水平有了很大的提高，在享受美

，“富贵型”好生活的同时，不可忽略的是疾病数目增长的步伐正在逐渐加快。多在35～40岁后发病，占糖尿病的90%以上的2

型糖尿病（T2DM）就是其中的一种，其核心致病机制为胰岛素抵抗，即患者体内的胰岛素可能处于一种相对缺乏的状态。T2DM是一种长程、进展性疾病，在其进展过程中会引起很多并发症的发生，而越来越多的研究表明T2DM与认知功能损害，特别是阿

［1-2］

。经流行病学调尔兹海默病（AD）的发生有着一定的关系

查，伴随着年龄的增长T2DM和AD的发病率呈指数形式增加，

并且T2DM患者患AD的风险性是常人的2倍。目前两者的联系机制的探讨已引起很多研究者的关注。胰岛素抵抗似乎是联

T2DM患者的胰岛素抵抗表现为反应性系T2DM和AD的主线，

胰岛素受体数目减少和下游信号的减弱，这就导致机体胰岛β

细胞为弥补这些不足产生更多胰岛素而造成高胰岛素血症。损害的胰岛素/IGF信号和高胰岛素血症可以导致tau过磷酸化，淀粉体β（Aβ）沉积，神经元能量代谢异常、氧化应激、线粒体功

［1，3-4］

。这与AD患者脑部表现一能障碍等引起的神经元凋亡等

T2DM与AD有着密切的联系。致，由此可见，

并且可神经元内磷酸化tau通过增强氧化应激导致神经元退化，

以诱发病理生理的级联反应，导致凋亡增加，线粒体功能障碍和。由于胰岛素不能像神经递质那样会被β细胞再摄取，未成熟的胰岛素颗粒在驱动带白的作用下，需以能量消耗的方坏死

在这个过程tau起到了重要的作式通过微管运送到细胞周围，［15］

用。由此可见，胰岛素抵抗导致了tau的过磷酸化，而tau过磷酸化又可能影响胰岛素的利用，进而加重胰岛素抵抗，而形成一个恶性循环。

链脲霉素（STZ）是β细胞毒性药物，选择性破坏胰岛β细

STZ注射后的小鼠模型常常被用来探索T2DM与AD胞，因此，的关系。脑室内注射STZ可以选择性的减少脑内胰岛素水平，

1通过研究脑室内注射STZ的动物模型发现：（1）胰岛素和IGF-的受体表达水平减少，显示胰岛素信号受损；（2）tau磷酸化增

［16］

加。在自然发生T2DM小鼠模型的研究中发现有神经元退化包括神经元丢失、神经胶质过多和突触的丢失；此外还的改变，

tau发现糖尿病相关的tau磷酸化的增加，更有tau片段的增加，

［17］

片段有神经元毒性，并且可以使神经纤维缠结。

2．Aβ沉积：Aβ是细胞外淀粉斑块的主要成分，也是淀粉体

［14］

T2DM胰岛素抵抗及引起的脑损伤一、

1通过激活本身的酪氨酸激酶受体起到作胰岛素和IGF-用，受体激活后胰岛素受体基质蛋白（IRS）酪氨酸磷酸化，酪氨

酸磷酸化（TP）的IRS传导细胞内信号，通过与下游SH2结构域-3（PI3）激酶的p85调节亚基］相互内含分子［包括磷脂酰肌醇-［5］作用介导生长、代谢和生存。PI3激酶通过激活Akt/蛋白激3β（GSK-3β）刺激葡萄糖运输、酶B和抑制糖原合酶-抑制凋［6］

亡。T2DM患者由于胰岛素受体对胰岛素敏感性降低而导致这就损害了胰岛素/IGF信号通路的正常生理功能。胰岛素抵抗，

而且发生胰岛素抵抗后，胰岛素通过血脑屏障转运到脑组织的量就大大地减少了化、有丝分裂、代谢、基因表达、蛋白合成、骨架聚集、突触形成和

［7］

β先驱蛋白（AβPP）的裂解产物。AβPP在两种天门冬酰胺蛋白

酶（β分泌酶和γ分泌酶）作用下裂解成40个和42个氨基酸的Aβ肽，它们可以聚集形成低聚物，进而破坏突触功能，引起神经

［10］

元退化。

Aβ产生于反式高尔基体网络，胰岛素可通过将其从反式高尔基体网络迅速地转运至质膜而影响其代谢。胰岛素也可通过

［4］

下游ErkMAPK信号介导的作用影响AβPP代谢。患T2DM时，胰岛素抵抗、胰岛素/IGF信号受损，胰岛素对AβPP的代谢

。胰岛素和IGF调节神经元生长、存活、分

可塑性，此外，胰岛素和IGF调节少突细胞生长、存活和髓鞘的

［8］

形成和维持。相对应的，当损害的信号通过胰岛素/IGF受体能量负面影响一系列的神经元和胶质细胞的功能包括糖稳态、代谢、白质纤维结构和功能。1．tau过磷酸化：胰岛素和IGF-1通过磷酸化作用支持神经元细胞骨架，这在细胞骨架聚集和稳定上是必要的，这种作用主要通过调节微管的动力和微管相关蛋白tau（MAPT），即tau蛋白

tau蛋白属于微管相关蛋白家族，它们主要在神经元中表实现，

其在组合微管蛋白单体成为微管而形成神经元微管网络上达，

起了重要的作用，微管在维持细胞形态和作为轴突运输轨道上

［9］

1可以通过ErkMAPK和都起了重要的作用。胰岛素和IGF-AD患者脑细胞周期蛋白（cyclin）依赖的激酶5刺激tau磷酸化，

影响减弱，导致Aβ沉积。胰岛素降解酶（IDE）是通过直接与胰

岛素作用而破坏胰岛素的主要酶。它在清除Aβ上也起着重要的作用

［18］

。其与胰岛素的亲和力较Aβ高，所以当胰岛素抵抗、

IDE与胰岛素的结合而导致Aβ清除作用的减高胰岛素血症时，

少。由此也可导致Aβ的沉积。而Aβ可以通过竞争性抑制胰岛素与其受体结合及减少胰岛素与受体的亲和力而对胰岛素起

Aβ就可能进一步损害胰岛素/IGF信这样的话，负向调节作用，

3β活性增加、tau过磷号，而引起其下游通路的损害，进而GSK-酸化，导致神经元退化、凋亡，线粒体功能障碍，并加重胰岛素抵抗等。

Aβ斑块形成给予小鼠高脂饮食数月，可导致Aβ产生增多，

［19］

和γ分泌酶活性增加，并伴有IDE活性降低。过度表达变异IDE的转基因小鼠脑中会有高胰岛素血症，Aβ水糖耐量下降，

DOI：10.3877/cma．j．issn．1674-0785．2012．20．062作者单位：100050

首都医科大学附属北京天坛医院检验科

Email：kangxx@vip．sina．com通讯作者：康熙雄，

（）201210620ChinJClinicians（ElectronicEdition），October15，2012，Vol．6，No．20·6459·

［18］

。平增加。在IDE缺乏的小鼠中，脑Aβ增加了10%～65%

AD患者海马中原位研究显示老年斑周围IDE免疫反应增加，

［20］

IDE表达减少，而Aβ沉积也是AD的一个特点性变化。

一，有研究发现T2DM患者胰腺朗格汉斯岛也有tau的过磷酸

［32］

化，而这在健康人群中并未发现。（4）治疗：目前，胰高血糖1（GLP-1）长效类似物exendin-4（Ex-4）是治疗T2DM的素样肽-Ex-4激活β细胞的一种有效的肠降血糖为基础的治疗措施，

GLP-1受体（GLP-R）可刺 …… 此处隐藏：10494字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……