非人灵长类动物局部脑缺血模型的研究进展

非人灵长类动物局部脑缺血模型的研究进展 本文关键词：灵长类，研究进展，局部，模型，动物

非人灵长类动物局部脑缺血模型的研究进展 本文简介：摘要：由于多项转化研究的失败，卒中治疗专业委员会建议，应该在非人灵长类动物局部脑缺血模型上进行临床前研究。采用血管内介入方法制备局部脑缺血模型与人类卒中发病过程一致，而且还可以进行血管内介入治疗，因此是模拟缺血性脑卒中发病与治疗过程的最佳动物模型。目前研究采用多种血管内介入方法制备模型，结果也不一致

非人灵长类动物局部脑缺血模型的研究进展 本文内容：

　　摘要：由于多项转化研究的失败，卒中治疗专业委员会建议，应该在非人灵长类动物局部脑缺血模型上进行临床前研究。采用血管内介入方法制备局部脑缺血模型与人类卒中发病过程一致，而且还可以进行血管内介入治疗，因此是模拟缺血性脑卒中发病与治疗过程的最佳动物模型。目前研究采用多种血管内介入方法制备模型，结果也不一致，本文将对血管内介入方法制备的非人灵长类动物进行总结，对各种模型的优缺点和潜在应用进行分析。此外，本文还根据不同类型的栓子，不同的闭塞部位，异常的血流动力学和可能的应用范围进行进一步的分析。选择合适的非人灵长类动物模型将有助于推动转化研究开展。

　　关键词：卒中； 动物模型； 非人灵长类动物；

　　卒中是成人致死、致残的主要原因。近年来，已有1000多种神经保护药物在细胞和啮齿类动物模型上证实有效，但转化到临床应用中却均以失败告终[1].其中重要的因素是人类与啮齿类动物存在巨大的种属差异，而非人灵长类动物（nonhuman primates,NHPs）在组织结构、免疫、生理和代谢等方面与人类高度近似，因此美国卒中治疗专业委员会建议，新的神经保护药物进行临床试验之前，在NHPs模型上进行临床前研究[2-3].

　　大脑中动脉（middle cerebral artery,MCA）是人类脑缺血的多发部位，绝大多数的脑缺血模型都是针对MCA展开的。NHPs局部脑缺血模型的建立方法可大致分为血管内介入方法和开颅手术方法，其中血管内介入方法的模型制备过程与脑卒中的发病过程非常相似，因此值得特别关注[4].按照血管再通情况，NHPs局部脑缺血模型可分为缺血再灌注和永久性缺血两类。本文将就血管内介入方法制备NHPs局部脑缺血模型的最新进展进行总结和分析。

　　1 永久性脑缺血模型

　　永久性缺血模型是指制备局部脑缺血模型后不能或不必进行干预，不会出现自发再灌注的方法。制备NHPs永久性缺血模型所用的栓子包括线栓、聚苯乙烯球、黏合剂等。通过微导管将上述栓子注射到NHPs的MCA,栓子闭塞血管区域将出现局部脑缺血，并且即使给予溶栓药物也不会实现再通[5-7].该方法具有目标血管闭塞完全，梗死灶明确等优势。

　　最初研究采用黏合剂作为栓塞物质，通过微导管将黏合剂注射到NHPs的MCA区域，随后影像学验证黏合剂闭塞MCA分支，磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）证实出现梗死灶。但是，该研究发现梗死灶大小（3.38 ~ 20.5 mL）差别很大，提示注射的黏合剂并未在注射部位局部闭塞血管[5].因此，闭塞部位的不确定性导致模型症状和梗死灶的不均一性。此后研究中，Zhang等[6]采用丝线作为栓塞物质，通过微导管将丝线送至MCA分支M2段的远端，他们发现恒河猴脑缺血模型梗死灶较小，而且模型出现对侧神经功能缺损的症状。为了更好的控制侧支代偿血流的作用，Tong等[7]采用丝线作为栓塞物质，通过微导管将丝线送至MCA分支M3段，而后撤出微导管至M1段，在此置入丝线。该研究发现，通过该方法可以降低侧支血流对于梗死灶的影响，梗死灶位置和大小相对恒定[7].在永久性缺血模型中，通过微导管辅助，栓塞物质能够准确闭塞MCA分支血管是制备NHPs脑缺血模型的关键。该模型的缺点是由于栓子不是血栓，尚不能进行缺血性脑卒中的溶栓、取栓等治疗。因此该模型可以很好的诱导局部脑缺血的发病过程，但是不能模拟干预过程。

　　另一种制备NHPs永久性脑缺血的血管内介入方法是通过微导管注射微球。Cook等[8]研究发现，向食蟹猴颈内动脉注射10个直径400 μm聚苯乙烯微球后，成功制备局部脑缺血模型。食蟹猴模型在基底节和内囊区域出现显着的梗死灶，出现显着的对侧神经功能缺损症状。但是，注射10个直径200 μm聚苯乙烯微球后仅出现轻微神经功能缺损症状；注射10个直径100 μm聚苯乙烯微球未出现神经功能缺损症状，即使增加到20个微球也未出现症状[8].该研究提示，直径400 μm聚苯乙烯微球可以闭塞食蟹猴MCA的主干，造成相应区域的梗死。另一项研究中，Sato等[9]向食蟹猴颈内动脉注射直径50 μm琼脂糖微球后，模型并未表现局部脑缺血症状，MRI检查显示NHPs模型表现为腔隙性脑梗死。由于尚不能精确控制微球的闭塞部位，所以这类模型的梗死部位不确定。但是，注射微球所致的局部脑梗死，可以模拟临床缺血性脑卒中支架置入或取栓治疗过程中微栓子脱落而导致脑梗死的病理过程。

　　2 缺血再灌注模型

　　随着介入医学技术和设备的快速发展，更多的研究采用可回收的介入装置，包括微导管、微球囊、弹簧圈等，制备NHPs缺血再灌注模型。理论上置入上述装置后可以造成局部脑缺血，撤出装置后可以实现血管再通。该模型具有梗死部位、梗死时程可控、撤出介入装置后可以实现再通等优点，因此，多项研究采用这类方法。

　　2.1 微导管方法

　　采用微导管制备NHPs局部脑缺血模型相对简便和经济。de Crespigny等[10]将微导管置于食蟹猴MCA的远端分支，阻断局部血流3 h,MRI检查显示模型动物出现梗死灶。此后，其他研究也采用该方法制备NHPs局部脑缺血模型[11].但是，de Crespigny等[10]的研究仅报道模型出现较小的梗死灶（0.3 ~ 1.9 mL），提示微导管并未完全闭塞目标血管。此后，Wu等[12]研究采用外径更大的微导管（Rebar 18）制备NHPs局部脑缺血模型，即使采用相同的闭塞部位和时间，该研究发现较大的梗死体积（9.7 ~ 20.1 mL），明显超出闭塞血管的供血区域，提示微导管完全闭塞目标血管，造成局部血流显着变化。因此，选择合适的微导管、最佳的闭塞位置成为该方法制备NHPs模型的关键。 …… 此处隐藏：937字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……