肌萎缩侧索硬化的治疗进展

肌萎缩侧索硬化的治疗进展

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中国临床神经科学 20 06年第 l 4卷第 4期,◆啦 呻 ◆ + 。 HH ;◆ H

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肌萎缩侧索硬化的治疗进展蒋雯巍，平z 蒋雨(复旦大学附属华山医院老年科；神经科 2 0 4 2 0 0 0)关键词肌萎缩侧索硬化：利鲁唑：基因治疗

摘要本文就肌萎缩侧索硬化的治疗进展，包括抗兴奋性氨基酸毒性治疗、免疫治疗、基因治疗及神经保护治疗的现状和进展作介绍。

Ad a c r a me t f v n ei T e t n Amy to hcLa e a ce o i JANG We - iJANG uP n D p r n n o or p i tr l lr ss I S n We, I Y - ig e at t meo r t c De a t n f u oo y Hu s a s i l F d n Un v r i, h n h i 0 0 0 C i a f Ge i r, a i pr me t r lg, a h n Ho p t, u a ie s y S a g a 2 0 4, h n o Ne a t

KEY ORDS a o r p i t r l c e o i; r l z l; g n h r p W my t o h cl e a lr s s a s iu o e e et e a y ABS RACT T T e h r p u i d a c o r p i t r lr ss r v e d i cu i g n i l t mae g c h e a e t a v ei a t c n n my t h c ae a s e o i a er iwe n l d n t gu a tr i o l l c e a— t a me t i r t n, mmu oh r p, e et e a ya d n u o r tc in e n t e a y g n r p n e r p o e t . h o

肌萎缩侧索硬化 ( m orp i aea slrss a y t hcltrl ceoi, o AL是一种中枢神经系统变性疾病，临床特点为选择 S)性影响脊髓前角、脑神经运动核以及锥体束，主要表现

研究还发现，对于表现为构音、吞咽困难的延髓起病的 AL,利鲁唑的疗效相对更显著，即使对于拟诊或 S疑诊的 A S L,利鲁唑也显示了类似的疗效 I 1 J 0这

些疗效也

为全身进行性肌无力和肌肉萎缩。尽管新近对 A S因 L病和治疗的研究取得了一些进展，无论是家旗 l L还但生A S

可以利用质子磁共振波谱进行客观评估】。但新近Z coel研究发觋I利鲁唑只对延髓起病的 A S或 ocll a L者老龄 A S者显示有疗效，且疗效短暂，长期随访 L患 ( 2年时 )则疗效消失，对四肢起病的 AL S则根本无效。因此，利鲁唑的确切疗效仍有待进一步研究。 新近研究关注在应用利鲁唑治疗 A S的基础上， L

是散发性A S L的病因和发病机制仍不明确，有效治疗手段匮乏。本文就 A S治疗领域的现状和进展作一介绍。 L 抗兴奋性氨基酸毒性治疗利鲁唑 (i zl ruoe)是首个被美国 F A和欧盟批准 l D用于治疗 A S的药物，也是目前唯一被证实能够延缓 L AS L病程的药物。利鲁唑能透过血脑屏障，然后主要通过抑制脑内神经递质(氨酸和天冬氨酸)谷的释放、抑制上述兴奋性氨基酸的活性、以及稳定电压依赖性钠通道的失活状态，减少兴奋性递质的毒性作用，产生神经保护作用。在一项利鲁唑的临床试验中，19 A S者 4例 L患接受 5 gbd治疗，在治疗 6、1月后，利鲁唑 0m i 2个治疗组较安慰剂组 ( 9例 )的死亡率分别显著下降了 9 2 3%和 1 5%,生存期则显著延长了约 4月左右。该个

添加其他神经保护剂治疗是否具有更好疗效。有研究发现利鲁唑加用新型的 MA—抑制剂雷沙吉兰 OB (aain )对 A S的动物模型有效，加用大剂量 Vt rsgl e i L i E ( 0 gd )对 AL 50 0 m S患者则显示无引。其他抑制中枢兴奋性氨基酸 (谷氨酸 )的药物也被尝试用来治疗

A S但迄今关于拉莫三嗪 L,和加巴喷丁I J的临床试验结果均为阴性。

抗兴奋性氨基酸治疗 A S领域的最新主要进展在 L于：新近发现头孢曲松 (头孢三嗉 )可作用于中枢神经递质谷氨酸而起到治疗 A S的作用，这一重要发现 L【文献标识码】 A

【文章编号】 10— 6 82 0 )40 1—3 0 8 7 (0 60—4 30 0冲图分类号】 R 4 .+ 74 51

【作者简介】蒋雯巍， 17一主治医生，女(9 0),主要从事神经变性病研究。 【通讯作者1蒋雨平

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中国临床神经科学 20 06年第 1 4卷第 4期

发表在 2 0年的 N tr上。该文作者 R ts i 05 aue】 oht n及其 e

素，V G缺乏则通过抑制神经组织的灌注而促进运动 EF神经元的变性 2 z u ( 0 4) N t e I 1 z z 20 n H。A o 0 a r上发表在 u了他们的研究结果，他们应用慢病毒作为载体工具包装表达了 VE,将之注射到 S 1G 3 )因突变的 GF OD ( 9 A基 A s鼠模型中，能够显著延缓 A S的发生及进展，增 L小 L加 AL S小鼠模型的寿命达 3%,且没有出现任何不良 0反应。这是迄今为止在 AL S治疗领域所取得的最为显

同事设计了一种筛选降低突触间隙谷氨酸浓度 (加速星型胶质细胞再摄取谷氨酸 )药物的方法，现应用 p内发一酰胺类抗生素在治疗中枢神经系统感染的同时，能够通过诱导星型胶质细胞突触前膜上谷氨酸转运体( T1 GL )的表达，增强星型胶质细胞对谷氨酸的转运摄取。随后，他们又在 AL S转基因 (氧化物歧化超

酶，S OD)小鼠模型上证实头孢曲松能够保存动物模型的握力、延缓体重减轻、延长生存期。在 A S患者 L中的临床试验验证自然是下一步研究的目标。 AL S的免疫治疗

著的疗效之一。另外，以干细胞为受体细胞，用慢病毒转染 G F等基因治疗策略也是将来研究的方向之 DN一

,

也有部分临床前研究正在进行中I.] 11o 45新近问世的病毒介导的小 R A抑制技术给 AL N S治

疗带来了新的希望。在人类， O S D基因的突变可以导致

有学者在 A s者脑脊液中监测出高滴度的神经节 L患苷脂(M1 G )抗体，推测免疫机制异常在 A s中的作用， L因此，免疫治疗 A S L的尝试一直有所报道。 o d . ei报 G u eD v1 9 1

部分家族遗传性 A S L的发生，该基因突变的小鼠可以制备A S L的小鼠动物模型。新近发现，以腺病毒相关病毒

或慢病毒为载体，包装一段针对 S D m N O R A的小干扰R A抑制突变 S D基因的表达，后给予 S

D1因突 N O然 O基

道了一个非对照的临床试验结果， 4 L患者接受了 4例A s环磷酰胺治疗 ( 8~1 0d中总剂量为 1 z,结果， . gi ) 5 n

变的小鼠AL模型肌肉注射，种病毒载体可以将小干 S这扰 R A逆转运至小鼠的脊髓，使动物模型运动功能改 N

其中 2例患者神经功能评分显著改善，病程在 1个月 3 2内、以及年龄<0岁的患者更倾向于对环磷酰胺治疗有 6效。该疗效仅持续 2~3月，示免疫抑制治疗可能但个提只能够短暂改善 A S L的症状。另一项临床研究应用的是静脉滴注免疫球蛋白辅以口服环磷酰胺，7例 A S者 L患先接受 04gk的免疫球蛋白治疗，连续 5d . g ,继以每月 2次相同的静脉滴注免疫球蛋白剂量及环磷酰胺每天 1~2 mg k 口服，连续 4~1 g 3个月 (均 81平 .个

善，延缓动物起病长达 1 0 %,动物模型寿命延长近 08%。 0这是 A S L动物实验治疗领域迄今为止所观察到的最显著疗效，常令人鼓舞，一步的研究仍然在继续非进

当中I 】‘。 其他神经保护治疗应用其他神经因子治疗 A S的研究也有报道。尤其 L

月 )结果发现该治疗方案并不能延缓 A S, L的进展 I。 l综 0 1合上述两项临床试验结果，鉴于尚无后续大宗双盲对照研究验证环磷酰胺的确切疗效，因此，免疫治疗 A S L的疗效仍不确定。 AL S的基因治疗

令人感兴趣的是 N gn[1 aao￣ 2在动物模型成功的基础上，最近完成了一个小样本量的双盲临床初步研究，通过给予 9 A S者鞘内注射胰岛素样生长因子 (G . )例 L患 I F1,随机接受大剂量 IF1( 2中的总剂量为 …… 此处隐藏：3993字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……