5_羟色胺7受体与功能性胃肠病

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国际消化病杂志 2007年4月 第27卷 第2期 IntJDigDis,April25,2007,Vol.27,No.2

综述

5 羟色胺7受体与功能性胃肠病

邹百仓 董 蕾

摘要 5 羟色胺及其受体广泛分布于胃肠道。5 羟色胺7受体有多种生理功能,对胃肠运动和感觉的调控有重要作用。对5 羟色胺7受体的分子结构、组织分布、生理功能已进行了相关研究,并日益受到重视。深入开展5 羟色胺7受体在消化道的生理功能和功能性胃肠病中的病理机制的研究,有助于进一步阐明功能性胃肠病的发病机制及开发新的有效治疗药物。

关键词 5 羟色胺;5 羟色胺7受体;胃肠运动;功能性胃肠病

5 HT7receptorandfunctionalgastrointestinaldisorders ZOUBai cang,DONGLei.DepartmentofGastroenterology,theSecondAffiliatedHospital,XianJiaoTongUniverssityCollegeofMedicine,Xian(710004),China

Abstract Serotoninanditsreceptorsexistextensivelyingut.5 HT7receptorsdiscoveredseveralyearsagohavemanyphysiologicalfunction,especiallyactinganimportantroleinregulatinggastrointestinalsenseandmotility.Ithavebeenre searchedaboutthisserotoninreceptorsmolecularstructure,distributioninbodyandphysiologicalfunctionandthoughthighlyincreasingly.Itishelpfulforillustratingthepathomechanismoffunctionalgastrointestinaldisorders(FGID)anddiscoveryingneweffectivedrugstoresearchdeeply5 HT7recptorphysiologicalfunctionandpathologicalroleinFGID.

Keywords Serotonin;5 HT7receptor;Gastrointestinalmotility;Functionalgastrointestinaldisorders

5 羟色胺(5 HT)是参与调节胃肠道运动和分泌功能的重要神经递质和旁分泌信号分子,所呈现的生物效应均需通过与效应组织或细胞上的不同受体结合而启动,其生理功能多样化与其受体存在多型性有关。目前已知5 HT受体至少存在7种类型(5 HT1 7)、15个亚型。5 HT7受体是近年发现确定的一个G 蛋白偶连受体,存在于人和动物的多种组织中。研究证实其受体亚型与体温、生理节奏、睡眠、学习记忆、感觉处理、边缘系统调节及平滑肌松弛的调节等生理功能有关,近年研究显示5 HT7受体与胃肠运动、感觉等功能密切相关。本文主要对5 HT7受体的分子结构及其分型、胃肠道的分布、在胃肠运动和感觉中的生理作用和功能性胃肠疾病的关系及药理前景作一综述。1 分子结构及亚型

5 HT7受体最早是从大脑cDNA库筛选出确定的新序列,哺乳动物5 HT7受体由445~479个氨基酸组成,有7个假定的跨膜区,与其他5 HT受体比较显示有低(40%)序列同源性。人和大鼠5 HT7基因剪接的变化至少产生5 HT7受体4个亚型,即5 HT7(a)、5 HT7(b)、5 HT7(c)存在于人体组织中,5 HT7(a)、5 HT7(b)、5 HT7(d)存在大鼠组织中,它

作者单位:710004 西安交通大学第二医院消化科

E mail:zoubaicang@http://doc.guandang.net

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们的区别主要在碳末端长度和磷酸化位点。5

HT7(a)和5 HT7(b)亚型在人和大鼠是同源的。在重组体的比较研究中显示,人5 HT受体亚型未显示药理作用和功能上偶合腺苷酸环化酶(AC)[2 3]的显著不同。然而它们碳末端长度的变化和环磷酸腺苷(cMAP)的蛋白激酶PKA和PKC的磷酸化位点的数量不同,导致它们在去敏感和信号转导等方面的不同。

2 胃肠道组织分布

近年来对5 HT7受体的深入研究,发现它广泛分布在消化道,存在于胃肠黏膜下神经丛、肌间丛和平滑肌细胞。Janssen等通过对犬离体肌条功能学研究发现,5 HT7受体广泛存在于犬胃的腹侧壁,而受体激动剂的功效在小弯侧较强,PCR研究结果显示,受体mRNA在小弯侧表达较高,部分解释了胃体不同部位功能上的差异。5 HT诱导的大鼠空肠收缩显示与5 HT3和5 HT7受体的功能有关,从而证明5 HT7受体存在于空肠。Haihuang等运用RT PCR技术研究,探测到5 HT7受体的4种亚型(5 HT7(a)、5 HT7(b)、5 HT7(c)和5 HT7(e))存在于整个消化道。然而不同亚型的空间分布和表达水平因消化道部位不同而变化。所有3种已知亚型和即时发现的亚型(5 HT7(e))在回肠、空肠、胃底、食管和结肠可被发现。5 HT7(a)受体主要表达在5 7(、5 7和57(e)

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有时仅在消化道表达,但总是伴随着5 HT7(a)亚型[7]。免疫组化研究显示5 HT7受体表达于大鼠回肠平滑肌外,还存在于肠肌间丛和黏膜下层包含神经元型一氧化氮合酶(nNOS)或血管活性肠肽(VIP)的肠肌间神经元上。3 胃肠道生理作用及机制

在消化道,5 HT7受体最初在效应细胞被发现,它可调节人结肠[9]和豚鼠回肠[10]平滑肌松弛。另外它可调节清醒狗近端胃松弛[11]。5 HT7受体也可能抑制肠蠕动。阻断5 HT7受体也可增加触发肠蠕动的阈压值并且降低肠壁的顺应性[13]。Thomas研究揭示,5 HT7受体表达在大鼠脊髓背角表层初级传入伤害性受体末端,5 HT或5 HT7受体激动剂能剂量依赖性的增加大鼠脊髓背角c fos的表达,而这种作用可被受体拮抗剂阻止。fos是神经元激活的标志物,脊髓背角fos阳性神经元介导痛觉信息传递,似乎5 HT7受体涉及5 HT激活伤害性受体[14]从而与疼痛性感觉有关。5 HT7受体是G蛋白藕连受体,受刺激后促进环磷酸腺苷形成,5 HT7(a)受体被报道藕连钙调蛋白敏感的腺苷酸环化酶(AC),AC1和AC8,导致细胞内钙离子增加,从而调节神经突触和肌肉生理活动。旨在评估内源性5 HT和5 HT7受体在回肠蠕动作用的研究显示,内源性5 HT通过激动表达于神经元和平滑肌细胞上的5 HT7受体,参与调节环行肌蠕动松弛的顺应性。黏膜受刺激后肠嗜铬细胞释放5 HT,通过5 HT7受体激活AH型(后去极化)神经元,依次激活下行(包括5 羟色胺能)神经元,导致一氧化氮介导的平滑肌松弛,并且5 HT7受体可调节单磷酸腺苷的合成而直接导致平滑肌松弛。其作用由旁分泌和神经元性5 HT交互

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作用在5 HT7受体参与下形成。

4 与功能性胃肠疾病的关系及药理前景

肠嗜铬细胞(EC)在数量和(或)生成障碍、5 HT合成或再吸收障碍与胃肠功能性疾病如肠易激综合征(IBS)[15 17]有关系。在病理生理条件下,内源性5 HT过度激活5 HT7受体可能导致环型肌过度松弛,从而出现腹胀并伴随许多肠道功能紊乱的症状[18]。5 HT7受体也在脊髓背根神经节初级传入伤害性感受器表达,可能涉及诸如IBS和腹痛等病症。最近研究显示5 HT7受体存在于人神经小角质细胞上,与白细胞介素(IL 6)表达有关,提示受体可能涉及神经炎性反应过程。而肠道炎症刺激已被认为是IBS发病的重要原因,炎症后IBS是临床常见的类型。

T[19]

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运动和感觉功能,已作为研究治疗功能性肠道疾病

的新靶标。5 HT7拮抗剂可能会解决功能性胃肠病运动及感觉异常,并且可能是解除腹痛的一个靶点。5 HT的部分受体激动剂或拮抗剂如5 HT4促效剂和5 HT3拮抗剂已被证实可有效治疗IBS和其他功能性胃肠疾病的多种症状。新的安全的5 羟色胺能药物是临床需要的,5 HT7受体激动剂和拮抗剂显然是有希望的影响消化道功能的分子靶点,5 HT7受体配体可提供一个有利的药物发展机会,但是现阶段首先需要深入了解5 HT7受体在脑 肠轴中的作用及其在功能性胃肠病中的病理机制。5 结语

5 HT7受体被发现近10余年以来,人们对该受体 …… 此处隐藏：7716字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……