心脑缺血再灌注损伤的机制及防治策略研究进展_夏强

缺血再灌注损伤

第39卷 第6期

2010年

浙江大学学报(医学版)

JOURNALOFZHEJIANGUNIVERSITY(MEDICALSCIENCES)

Vol39 No6

2010

http: http://doc.guandang.net/medDOI:10.3785/.jissn.1008 9292.2010.06.001

心脑缺血再灌注损伤的机制及防治策略研究进展

夏 强,钱令波

(浙江大学医学院生理学系,浙江杭州310058)

[摘 要] 缺氧缺血性心脑血管病已成为我国发病率、致残率和死亡率最高的疾病。恢复血流再灌注在挽救心脑缺血患者生命的同时,带来了新的损伤,降低了再通手术成功率,此为缺血再灌注损伤。心脑缺血再灌注损伤机制涉及氧化应激、细胞内钙超载、线粒体功能紊乱、细胞炎症、自噬、凋亡等诸多细胞与分子生物学事件,相互之间交叉成一个复杂的网络。与缺血再灌注损伤的复杂机制相对应,防治心脑缺血再灌注损伤的策略从单一的针对某一机制的药物治疗,发展到了缺血预处理、远距预处理、缺血后处理、联合用药干预及常压高氧联合溶栓治疗等,针对多个损伤机制的综合防治手段。

[关键词] 心肌缺血;脑缺血;缺血再灌注损伤;氧化应激;钙超载;线粒体;炎症反应;缺血预

处理;后处理[中图分类号] R541;R743

[文献标志码] A

[文章编号] 1008 9292(2010)06 0551 08

来自中国CDC(疾病预防控制中心)慢性病中心综合防治室的数据显示,每年我国有300万人死于缺氧缺血性心脑血管疾病,占全部死亡人数的40%左右,相当于每12秒钟就有一人死于心肌梗死或中风,缺氧缺血性心脑血管病已成为我国发病率、致残率和死亡率最高的疾病。及时恢复心脑组织血液供应是挽救心脑缺血患者生命的最佳办法,但是恢复血流灌注后又给心脑组织带来了新的损伤,即缺血再灌注损伤,如何减轻再灌注损伤已成为医学界的研究热点之一。缺血再灌注损伤机制复杂,目前认为,涉及多种生物活性分子及细胞内信号转导通路,如再灌注诱发的活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)大爆发、一氧化氮(nitricoxide,NO)生物利用率减少、细胞内钙超载、线粒体渗透性转换孔(mitochondrialpermeabilitytransitionpore,mPTP)开放,以及细胞炎症、自噬、细胞凋亡等,均参与了心肌/脑缺血再灌注损伤,最终加重心脑损伤、危及患者生命。随着对缺血再灌注损伤机制研究的深入,对心脑缺血再灌注损伤的防治策略研究也有了,[1]

处理能缩小心肌缺血再灌注导致的梗死面积开始,经过20多年的研究,进一步发展了药物预处理、远距缺血预处理、药物/缺血后处理等多种减轻心脑缺血再灌注损伤的防治手段。1 心肌缺血再灌注损伤

1960年,Jennings等人

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首次在犬科动物

上发现缺血后再灌注加重了心肌坏死;1985年,Braunwald和Kloner明确提出了 心肌缺血再灌注损伤!的概念

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。再灌注在改善心肌供

血的同时,又加重了单纯心肌缺血所造成的损伤,出现心律失常、梗死面积扩大、持久性心室收缩功能低下等状况,此为心肌缺血再灌注损伤。1.1 介导心肌缺血再灌注损伤的相关机制 如表1所示,心肌缺血再灌注损伤机制复杂。

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早期研究发现,心肌缺血期间细胞内Na、H、

收稿日期:2010 10 26 修回日期:2010 10 29基金项目:教育部博士点基金(200803350098).作者简介:夏 强(1961-),男,博士,教授,博士生导师,主要从事心脑血管生理和病理生理研究;E mai:lx

缺血再灌注损伤

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浙江大学学报(医学版)第39卷

Ca积聚,造成组织酸中毒;而再灌注迅速改变了细胞内离子流量,在快速纠正细胞pH的同时反而增加了细胞毒性。缺血缺氧期,由于

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心肌细胞的无氧代谢增强使H生成增加,再灌注期间细胞通过Na H交换体和Na HCO3转运体排出多余的H,而细胞外的Na内流,细胞内Na浓度增高,后者继发性激活Na Ca交换体,促进Ca内流;此外肌浆/内质网Ca ATP酶功能障碍进一步加重了细胞内钙超载。钙超载可以激活蛋白酶和钙依赖性磷脂酶,破坏生物膜的结构完整性,最终表现为心肌强直收缩、细胞内ATP耗竭、线粒体超微结构破坏及心肌顿抑。由此可见,再灌注迅速纠正pH的代价是细胞外Ca内流增加,导致细胞内钙超载,激发Ca介导的心肌细胞毒性作用。

心肌细胞富含线粒体,以满足其收缩时对能量的需求,作为 能量工厂!的线粒体本身含有多种活性介质和促凋亡分子,与心肌缺血再灌注损伤有着密切联系。其中mPTP是广大学者关注的焦点,mPTP的确切组成成分尚不完全清楚。目前认为,缺血再灌注引发的心肌细胞内钙超载、细胞内pH迅速恢复正常以及氧化应激均能促使mPTP开放

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DNA、RNA交联甚至断裂,影响心肌细胞基因表达;%过量ROS促使mPTP开放,后者又增加线粒体ROS释放,由此形成ROS激活ROS

释放的正反馈回路。以上这些ROS攻击均可导致再灌注性心律失常,心肌顿抑,细胞凋亡与坏死,微血管与大血管结构功能损伤等。此外,缺血再灌注期间不仅心肌细胞本身产生ROS,血管内皮细胞NO也过量生成,与超氧阴离子(O2&)反应转化为活性更强的过氧亚硝基阴离子(ONOO),增加了缺血再灌注心肌的氧化应激损伤。

内皮细胞极易受ROS攻击,在缺血再灌注诱导的氧化应激下,冠状动脉内皮细胞通过释放内皮素等缩血管活性物质促使冠脉收缩,冠脉血流发生障碍而加重心肌损伤;内皮细胞还能通过表达细胞因子、粘附分子、趋化因子等物质激活免疫系统,如Toll样受体激活、补体级联反应、T细胞/巨噬细胞介导的免疫应答等,继发性加重了心肌缺血再灌注损伤。不仅如此,再灌注早期中性粒细胞与血管内皮细胞接触而被激活,释放ROS、蛋白酶等毒性因子破坏心肌细胞。临床上,心肌缺血再灌注损伤主要发生在心肌梗死患者,急性心梗患者的冠状动脉常伴有血栓堵塞,而这种血栓形成与炎症反应在用结扎动脉制备的心肌缺血再灌注动物模型上并不常见,白细胞与血小板碎片堵塞微血管可能是造成心梗患者缺血再灌注损伤的一个重要原因。此外,左心室肥大、糖尿病、动脉完全闭塞前的慢性缺血(反复缺血预处理)等合并症均影响患者对缺血再灌注损伤的敏感性,这也是动物模型的心肌缺血再灌注损伤机制不能与临床很好吻合的原因之一。尽管动物模型与临床存在不一致的现象,但是内皮细胞功能紊乱与冠脉堵塞是缺血再灌注损伤中一个不容忽视的问题,通过药物或其他干预手段改善内皮功能可能是防治心肌缺血再灌注损伤的一个新方向。

作为进化过程中一个保守的胞内异化系统,自噬在细胞发育、细胞免疫、组织重塑及对环境适应方面有十分重要作用,有趣的是,最近的研究显示心肌缺血再灌注中也存在自噬现象,尽管其确切作用不甚清楚,可能是清除受损[10][9]

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。mPTP的开放

促使离子及蛋白分子自由出入线粒体,导致线粒体跨膜电位崩解,线粒体ROS释放进入细胞质以及凋亡小体形成。调控mPTP的开放可能还涉及到Ca激活K通道和线粒体ATP敏感性K通道,本实验室研究发现,缺血预处理、葛

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根素预处理分别能通过开放Ca激活K通道和线粒体ATP敏感性K通道,抑制下游的mPTP开放,起到减少心肌缺血再灌注损伤的作[6 7]

用。提示mPTP在心肌缺血再灌注损伤中起了承上启下的作用,可能是一个治疗枢纽点。氧化应激是缺血再灌注损伤的作用已经得到了共识,缺血再灌注期间,ROS通过心肌细胞线粒体、黄嘌呤氧化酶、中性粒细胞的 …… 此处隐藏：15320字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……