P53与肿瘤关系的研究进展

１９７３

综述 讲座

Ｐ５３与肿瘤关系的研究进展

霍兴华

闫长虹

【摘要】Ｐ５３位于人类第１７号染色体短臂上（１７ｐ．１３．１），基因全长约２０ＫＢ。Ｐ５３具有“分子警察”的功能，Ｐ５３蛋白的缺失、突变和失活在恶性肿瘤的激化演变过程中起着重要作用。了解Ｐ５３与肿瘤的关系，有助于进一步了解肿瘤的发病机制以庭研究治疗方案。

【关键词】Ｐ５３肿瘤

Ｐ５３具有“分子警察”的功能，Ｐ５３蛋白的缺失、突变和失活在恶性肿瘤的激化演变过程中起着蕈要作用［Ｉ】。目前国内外对Ｐ５３基因学者对Ｐ５３基因进行了多方面的研究。现就

Ｐ５３基因与肿瘤的关系予以综述。

１

Ｐ５３基因的结构

１９７９年，Ｌｉｎｚｅｒ等口］在ＤＮＡ病毒ＳＶ４０转染的哺乳动物

细胞中发现一种与ｓＶ４０大Ｔ抗原结合的蛋白。因其分子量为５３ＫＤ，命名为Ｐ５３。１９８４年，Ｐａｒａｄａ等用克隆的鼠Ｐ５３基因与激活的ｒａｓ基因共同转染细胞，成功诱发肿瘤，同时发现，单独转染Ｐ５３基因可以产生永生细胞，当时人们普遍认为Ｐ５３是一个癌基因，可能在细胞转化中起作用，直到１９８９年，Ｆｉｎａｌａｙ发现以前转染细胞所用的是突变型Ｐ５３基因，而

野生型Ｐ５３则对细胞生长有负性调节作用［３］。

Ｐ５３位于人类第１７号染色体短臂上（１７ｐ．１３．１），基因全

长约２０ＫＢ，含１１个外显子和ｌｏ个内含子，转录２．２～２．５ｋｂ

的ｍＲＮＡ，编码３９３个氨基酸组的蛋白，相对分子量为５３０００。其一级结构含有３个结构区域：１）氨基端区：自第一位氨基酸，含有转移的酸性氨基酸，易形成螺旋结构，与促进转录功能有关；２）中间疏水区：自７６～１５０位氨基酸。富含脯氨酸，为保守区。Ｐ５３定位于胞核的磷酸蛋白。在细胞中易水解。野生型与突变型Ｐ５３具有高度的同源性和保守性，在

１３～１９、１１７～１４２、１７１～１８１、２３４～２５８和２７０～２８６的５个编

码区内９０％以上序列有同源性：保守区是Ｐ５３的生物活性的关键部位，在这些保守区内序列发生改变，会失去正常的生物活性。野生璎Ｐ５３蛋白的半衰期短（仅２０ｒａｉｎ），蛋白质不能积累到观察的数量，故在细胞中不能观察到野生型Ｐ５３蛋白的免疫反应。突变型Ｐ５３蛋白半衰期较长（１．４～７．０

ｈ），

在肿瘤组织中可积累到能观察到的数量，在恶性组织中用免疫组化方法检测到的Ｐ５３蛋白代表了突变Ｐ５３蛋白的表

达‘“。

２Ｐ５３基因的功能２．１

正常型Ｐ５３的功能

１）抑制细胞的增殖，为细胞周期调

节蛋白；２）与病毒蛋白或细胞蛋白结合而抑癌；３）姨视损伤和诱导细胞凋亡；４）诱导细胞分化；５）影响其他基因的表达。

２．２

突变型Ｐ５３的特性突变型功能具有以下特性：１）能激

活ｃ—ｍｙｃ启动子进而调动内源性ｃ—ｍｙｃ基因；２）外显子的３’端是其调控ｃ—ｍｙｃ的功能区；３）反应区是定向和定位的，

无增强子的功能；４）功能作用需要（沫端来参与，而野生型不

作者单位：菏泽医学专科学校（山东）邮

编２７４０００

收稿日期２０１１—０５—２２

万方数据

需要。针对上述特性，选择性抑制突变型的功能，可减少癌变的发生。Ｐ５３等位基因的全部缺失，不是癌转化的必要条件，仅降低表达水平就可能导致癌变。

３

Ｐ５３基因作用机制

野生型Ｐ５３能抑制腺病毒ＥＩＢ或细胞癌基因如ｒａｓ基因所引起的细胞转化［５］，缺乏野生型Ｐ５３或携带突变Ｐ５３基因的转基冈鼠有更明显的自发发生多种肿瘤的倾向［６］。郭洪涛等［７１将含野生型Ｐ５３的载体转染胰腺癌Ｐｃ一２细胞，发现转染的Ｐｃ一２细胞的生长率和３Ｈ掺入率均降低，原位凋亡检测、流式细胞术和ＤＮＡ凝胶电泳显示转染细胞凋亡明显增多，而ＰＣ一２细胞和用Ａｄ５ｐⅪ转染的细胞无这些改变，证实野生型Ｐ５３对胰腺癌细胞的生长具有抑制作用。将野生型Ｐ５３重组病毒直接注射至癌灶内，可使癌灶明显缩小或停止＋．生长，从『『ｌｉ肯定了在基因治疗中的临床价值和疗效。近来研究表明，细胞周期调节失控是肿瘤发生的重要机制，细胞周期的正常演进依赖于细胞周期蛋白（ｃｙｃｌｉｎｓ）一细胞周期蛋白依赖性激酶（ＣＤＫｓ）一细胞周期依赖性激酶抑制因子（ＣＫＩＳ）的正负调节。其中Ｇ１卡点可以决定细胞继续增殖或进入ＧＯ期或进入终末分化或死亡。这一卡点主要受ｃｙｃｌｉｎＤＩ／ＣＤＫ４和ｃｙｅｌｉｎＥ／ＣＤＫ２调节。ｃＫＩｓ是一类小分子蛋白，已发现的有Ｐ１６Ｉｎｋ４、Ｐ２１ｗａｆｌ、ｐ２７Ｋｉｐｌ等，在Ｇｌ卡点作用于ＣＤＫ／ｅｙｅｌｉｎ复合物，阻止细胞周期运行和细胞增殖分化，抑制细胞向恶性转化。通过流式细胞仪测定单个细胞的细胞周期中Ｐ５３的表达，发现激活的淋巴细胞比未激活者有较多的Ｐ５３

表达，而且随Ｇｌ至ｓ期冉到Ｇ２、Ｍ期而增加，以编码反义

Ｐ５３ＲＮＡ的质粒转染非转化细胞，可导致细胞生长完全停止，Ｐ５３抗体注入将进入生长周期的静止细胞，可抑制细胞进入Ｓ期，将野牛型Ｐ５３或ｃＤＮＡ注入转化细胞可使细胞生长停止于细胞周期的Ｇｌ期，提示Ｐ５３可能为Ｇｏ／ＧＩ—Ｓ转换所必需，但Ｐ５３抗体对细胞从分裂至Ｓ期无作用，这些结果提示ｐ５３对细胞生长调控作用至少表现在从Ｇｏ—Ｇｌ或Ｇ１一Ｓ，但其机制尚未阐明。目前认为，Ｐ５３可通过调控ｐ２１ｗａｆｌ（ｗｉｌｄ

ｔｙｐｅ

Ｐ５３ａｅｔｉｖａｔｅｄ

ｆｒａｇｍｅｎｔ一１）／Ｃｉｐｌ（ＣＤＫｉｎｔｅｒａｅｔｉｎｇ

ｐｒｏ—

ｔｅｉｎ一１）基因表达而调控细胞牛长。野生型Ｐ５３的激活有三种途径：第一种途径由ＤＮＡ损伤所触发，其激活依赖两种蛋白激酶ＡＴＭ（ａｔａｘｉａ

ｔｅｌａｎｇｉｅｅｔａｓｉａ

ｍｕｔａｔｅｄ）和ＣｈＫ２，ＡＴＭ

由双链断裂所激活，而ＣｈＫ２又由ＡＴＭ激活。第二种途径由生长信号异常所触发，如原癌基因Ｒａｓ或Ｍｙｃ，Ｐ５３的激活依赖一种Ｐ１４ＡＲＦ蛋白，原癌基因促进Ｐ１４ＡＲＦ基因转录或蛋白的稳定，后者结合到ｍｄｍ２基因上，抑制其活性，而ｍｄｍ２又是Ｐ５３的转录靶基因，含有一个Ｐ５３基因结合位点，

可在野生型Ｐ５３基因的诱导下转录增强，致使细胞中ｍｄｍ２蛋白水平升高，并与Ｐ５３结合形成复合物，封闭其转录活性，抑制其功能，即Ｐ５３／ｍｄｍ２负反馈调节环。第三条途径由化疗药物、紫外线、蛋白激酶抑制剂所诱导，包括ＡＴＲ（ａｔａｘｉａ

ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ

ｒｅｌａｔｅｄ）激酶和酪蛋白激酶，最敏感的途径是

ＤＮＡ损伤。细胞ＤＮＡ受到损伤后，野生型Ｐ５３蛋白被激活，以一种序列特异性方式结合到靶基因的启动子上，通过其Ｎ末端起特异性转录因子的作用，在转录水平激活一系列基因，包括ｐ２１ｗａｆｌ／ｃｉＰＩ基因、Ｇａｄｄ４５（ｇｒｏｗｔｈ

ａｒｒｅｓｔ

ａｎｄＤＮＡ

ｄａｍａｇｅ－－ｉｎｄｕｅｉｂｌｅ

ｇｅｎｅ

４５）基因、周期蛋白Ｇ、凋亡诱导因子

ｂａｘ等，Ｐ２１Ｗａｆｔ／Ｃｉｐｌ基因表达Ｐ２１蛋白，抑制ｅｙｄｉｎＤＩ／ＣＤＫ４复合物的活性，进而抑制ＤＮＡ的合成，从而使细 …… 此处隐藏：6284字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……