药物基因组学--个体化用药与新药的临床试验

药物基因组学个体化用药与新药的临床试验刘昭前教授，博士生导师中南大学临床药理研究所2010-11-03珠海

药物治疗的有效性和毒性个体差异80-

药物有效率:25%-80%

药物ADR严重 全球死亡主要原因第

6040200-

4~6位 我国因药物不良反应

恶性肿瘤老年滞呆粪尿失禁丙型肝炎骨质疏松症偏头痛(慢性)风湿性关节炎偏头痛(急性)糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁症(SSRI)镇痛(Cox2)

住院人数： 250万/年;因药物不良反应死亡人数：20万/年

无效

安全有效

毒性

相同剂量、不同体内药物浓度和总量

引起药物毒性的个体因素

身高/体重性别

基因多态性

环境因素饮食/吸烟/合并用药

年龄老年人儿童新生儿

药物反应个体差异

病程

并发症

脏器功能肝,肾,心

遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感性中的作用

保泰松

安替匹林 阿司匹林 双香豆素 异戊巴比妥 水扬酸 锂 苯妥英 I糖尿病

Genes

Environment

冠心病 原发性高血压病 男性心肌梗死 乳腺癌

II糖尿病 10% 20% 30% 0% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

引起个体差异的遗传本质：单核苷酸多态性 (SNP)

90%以上的人类变异是由SNP引起

导致人类药物代谢和反应差异的主要原因

C G

10q24.25’

430C>T (Arg144Cys)G A G G A C C T G T G T T C A AGlu Asp Cys Arg Val Gln3’

SNP10q24.2 Chromosome 10

CYP2C9 gene

CYP2C9*1 CYP2C9*2

T A

9 Exon 55kb 490 AA

Normal No enzymatic enzymatic activity activity

G T突变

野生型

突变型

CYP2C19基因型/表型 -基因剂量效应

CYP2C19*2/*2 AUC: 5.3±2.2Mean±95%可信区间奥美拉唑 (mg/L)

CYP2C19*1/*2 1.1±0.6

CYP2C19*1/*1 0.6± 0.3 mg.h/L

服用40 mg奥美拉唑后

CYP2D6基因型/表型

根据CYP2D6基因型选择去甲替林剂量个体化用药传统用药

超强代谢者

强代谢者

中等代谢者

弱代谢者

100mg 500mg功能性： CYP2D6*1

100mg功能降低： CYP2D6*2,*9, *10,*17无功能： CYP2D6*3, *4,*6

10mg基因缺失： CYP2D6*5

Xie HG, Personalized Medicine (2005) 2(4), 325–337

美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系Fux et al., CPT 2006100

Metoprolol plasma con.

90 80 70 60 50 40 30 20 100

浓度相差： 60倍

80.5

(ng/ml)

50.8

14.2 1.3UM 100

3.9EM 100 EM/het. 100Dose[mg]

IM 78

PM 74

药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制基因组基因变异 (单核苷酸多态性)

药物代谢酶

药物转运体

药物靶点

药代动力学

药效动力学

药物疗效和毒性的个体差异

6-MP毒性和巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)多态性相关硫唑嘌呤非酶代谢 TPMT巯基嘌呤

6-巯基嘌呤(6-MP)

黄嘌呤氧化酶XO

硫尿酸

次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶

硫基次

黄嘌呤单磷酸盐 (6-TIMP) TPMT甲巯基嘌呤 (6-MMP)内消旋肌醇单核苷酸酶脱氢酶 IMPDH

硫鸟嘌呤核苷酸 (6-TGN)

肝毒性

与 DNA/RNA整合骨髓毒性

TPMT基因多态性及6-MP毒性T P M T突变等位基因

TPMT活性%

108 6 4 2 0 0 5 10 15 20 25 30

5000

TGN 106 RBC) (pmol/8·

4000 3000 2000

1

突变纯合子

s放射性肿瘤累计发生率

0.80.6 0.4 0.2 0 0 2.5 0.5 1 1.5

10000

突变杂合子野生纯合子2

突变纯合子

突变杂合子

野生纯合子

Amer J Hum Gen 63(1), 11-16, 1998

放射治疗后时间 (年)

McLeod et al., 2000

根据TPMT基因型调整6-MP剂量减少毒性反应常规剂量毒性风险高 Cellular TGN Cellular TGN5000

基于TPMT基因型的剂量5000

毒性风险低500

500

0 0 0 10 20 30

0

10

20

30

基因检测

6-10% 65% Conventional dose

10

86 4 2 0 0 10 20 30*2, *3A, *3C *1

TPMT Activity

个体化给药使ALL治愈率显著提高基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因，帮助医生选择合适的药物种类和剂量。90 90

急性淋巴性白血病是小儿白血

80 80 70 70

80%

病中最常见的一类治愈率 (%) 基因检测可确定小儿白血病的

60 60 50 50 40 40 30 30 20 20

亚型，从而有助于及时和正确的诊断 小儿白血病治愈率由1960s的

10 10

4%1960年代 1962当今 2007

4%提高到现在的80%

0 0

基因检测和依据基因型的化疗药物治疗对小儿白血病生存率的影响New England Journal of Medicine, 2006, 200l;

伊立替康 (转移性结肠直肠癌)代谢伊立替康 (前药-无活性)酯酶 SN-38 (活性) UGT1A1 (肝脏内) SN-38GUGT1A1活性

(TA)7TAA

1 2 3 4 5

SN-38浓度

(TA)6TAA

1 2 3 4 5

6/6野生型

7/7突变型

胆汁

UGT1A1 TA重复序列与伊立替康

% grade 4/5 neutropenia

Objective response (%)

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 8.6 16.3

P=0.00735.7

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

41.9 33.8

P=0.045

14.3

06/6 6/7 7/7

6/6

6/7

7/7

UGT1A1 genotype

UGT1A1 genotype

N=524From McLeod et al, 2004

伊立替康毒性发生率与UGT1A*28基因型

结肠癌病人 (n= 59)4~5级嗜中性白血球低下

50%减少剂量或换药

*28/*28

10%

12.5%减少剂量或换药

Wt/*28

0%常规剂量

Innocenti et al, J Clin Oncology 22:1-7, 2004

Wt/Wt

携带EGFR突变的非小细胞肺癌吉非替尼(gefitinib,TKI)疗效更好

EGFR主要功能突变:

19号外显子：Glu746-Ala750缺失21号外显子：Leu858Arg

Mutation

Mutation

Wilt-type

Wilt-type

Han et al. J Clin Oncology 23(11),2006

根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼(gefitinib,TKI)

19-21外显子突变纯合子

用 TKI (gefitinib)治疗

EGFR检测

19-21外显子突变杂合子

用 TKI (gefitinib)治疗

19-21外显子野生纯合子

不用 TKI (gefitinib)治疗