难溶性药物口服固体制剂的溶出度测定法和体内外相关性的研究进展

难溶性药物

58天津药学　Tianjin　Pharmacy　2007年10月　第19卷第5期

研究.临床精神医学杂志,2004,14(5):292

24　FriedlanderR,LazarS,KlancnikJ.Atypicalantipsychoticusein

treatingadolescentsandyoungadultswithdevelopmentaldisabilities.CanJPsychiatry,2001,46:741

23　MaloneRP,CaterJ,SkeikhRM,etal.Olanzapineversushaloperi2

dolinchildrenwithantisticdisorder:Anopenpilotstudy.JAmAcadChildAdolescPsychiatry,2001,40:887

难溶性药物口服固体制剂的溶出度测定法和体内外相关性的研究进展

唐素芳

(天津市药品检验所,天津　300070)

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摘　要　综述近年中外文献中有关难溶性药物体外溶出度测定的试验方法、实验条件的选择和影响因素,以及体内外相关性的评价方法。溶出介质的种类、pH值、离子强度、增溶剂和表面活性剂和溶出度仪等均可影响体外溶出度的测定结果。应根据药物的物理化学性质,选择尽可能接近体内状态的方法,可得到更好的体内外相关性关键词　难溶性药物,固体制剂,溶出度,体内外相关性

中图分类号:R927.11　　　文献标识码:A　　　文章编号:()052　　对于大多数药物,,可

,,,口服固因素,两者有着明显的相关性,特别是难溶性药物,如

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唑尼沙胺,由于颗粒大小或加入赋型剂不同,尽管口

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服剂量相同,疗效却存在很大差异。据报道,大约40%以上的新活性物质由于水溶性差、制剂处方和工艺复杂,口服生物利用度存在较多问题。分析和研究影响固体制剂溶出度的各种因素,制定合理的处方和工艺设计对提高难溶性药物的生物利用度,保证药物的生物有效性具有重要意义。

体内外相关性是将药物剂型在体外的变化情况与其在体内的生物药剂学-药动学变化情况关联起来,是体外溶出度和体内生物利用度参数的函数。研究某个药物制剂的体内外相关性的目的,在于建立一个可以说明生物利用度的体外质量标准和用作制剂批量生产时的质控指标。水难溶性药物制剂是药典规定需要

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进行溶出度测定的药物类型之一,由于药物的生物利用度试验操作过程较溶出度试验复杂,因此,在实际工作中,对于具有良好体内外相关性的药物,通过测定体外溶出度来预测难溶性药物的体内生物利用度,进而筛选制剂处方和控制其质量具有重要的意义。影响药物的体内外相关性的因素很多,本文拟就难溶性药物体外溶出度测定中,溶出介质、实验条件、溶出度仪器以及体内相关性研究方法等一些研究加以综述,以期为筛选出更能反映制剂在体内状态的体外测定方法1　体外溶出度测定

体外溶出度测定一般是模拟药物制剂在胃肠道内的状态制定的,通常在温度、转速、介质pH值和酶等方面加以模拟。但由于人体胃肠道结构的特点及胃肠

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道内各种影响因素,很难完全模拟体内的状态。胃肠道生理环境对药物的吸收有很大影响,例如服药时胃的状态(空腹还是饱腹),食物对药物吸收的影响不

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同药物有不同结果,如有报道食物对托特罗定的生

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物利用度无影响;SunJX等在进行洛伐他汀的药动学研究时发现,餐后服药,洛伐他汀的生物利用度较空

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腹时下降;而BaloghNemesK等研究发现,食物可提高Cordaflex缓释片的生物利用度。因此能否选择适当的溶出度测定条件,对于建立药物的体内外相关性有极为重要的意义。111　溶出介质和实验条件　测定药物溶出度的介质和试验条件应尽可能地与体内胃肠道环境相似。就某一个药物来说,溶出介质的选择(包括介质组成、体积和流体动力学等),必须根据药物在胃肠道的最佳吸收条件为基础,并同时考虑该药是在空腹还是饭后服用。溶出介质和实验条件越接近于体内胃肠道生理状态,

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越有可能得到更好的体内外相关性,对于处方筛选十分重要。1.1.1　溶出介质的种类　溶出度试验的溶出介质首先推荐使用水,大部分药物均可采用。其次,可采用类似胃肠液的溶出介质,也能预测药物的吸收情况,例如常在水中加入适量的盐酸或醋酸,或者采用pH值为

3收稿日期:2006211229

难溶性药物

天津药学　Tianjin　Pharmacy　2007年10月　第19卷第5期59

3～8的缓冲溶液,比较符合药物经口服后的体内环

境。一般口服固体药物可选用上述溶出介质,但对

于水溶性差的药物来说可能不合适。实验显示,表面活性剂、胆酸、胆酸盐和卵磷脂的存在可增加这些难溶

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性口服药物的溶出度,在溶出介质中加入低浓度的表面活性剂或增溶剂等添加剂,可改善难溶性药物在水溶液中的浸润状态,更好地模拟体内过程。荣征星[12]

等采取两种介质模似胃肠道环境,用于难溶性药物5-单硝酸异山梨酯的体内外相关性研究,并得到了很

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好的体内外相关性。张向荣等为建立与体内吸收相关的溶出度测定方法,考查了难溶性药物克拉霉素在醋酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液中的溶出度与体内吸收度的相关性,为筛选处方提供了依据。在采用有机溶剂作为溶出介质的难溶性药物的溶出度试验中,发

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现体内外相关性与有机溶剂的种类和浓度有关。1.1.2　溶出介质温度　度的测定温度为(37)人的体温。,,以保证其温度在允许范围(±0.5℃)内。1.1.3　转速　通常固体制剂溶出速率随着转速的增加而增大,人为的加快或减慢转速,虽然能得到理想的溶出曲线,但并不能反映药物在体内的溶出情况。目前,各国药典中收载的溶出度或释放度测定方法中的转速,大多为50～100r/min。1.1.4　其他条件　除了介质种类、pH值等因素外,胃肠道的物理状态如消化液的流体力学状态、胃壁和肠道蠕动的机械力,以及制剂和胃肠道壁的摩擦力、人体的生理条件等,对药物的体内过程均有很大影响。为建立理想的体外模拟试验法,研究胃肠道的物理因素非常有必要。112　溶出度装置　《中国药典》2005年版规定了3种测定溶出度的装置,包括转篮法、桨法和小杯法,溶出度测定最常用桨法和转篮法,适用性非常广,但有如下缺点:①不能自动改变介质pH值,只能用人工方法更换介质,浪费时间且使分析结果不准确;②由于水溶性差的药物在水溶性介质中难于浸润,使应用受到限制;③通用转速(桨法50r/min,转篮法100r/min)有时不

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能区分不同品种的固体剂型。研究报道,应用上述两种方法分别测定两种类型的吲哚美辛缓释制剂,其结果大不相同,两种缓释制剂经实验已得知为生物利用度不等效,但转篮法却未得出相同结果。

《美国药典》29版收载的装置3(往复运动筒,be2ciprocatingcylinder)类似于崩解仪,通过实验观察到reciprocatingcylinder最适合于体内不崩解的制剂,尤

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其是缓释制剂,而且该仪器的一个优点是设计了能改变释放介质的装置,可产生pH值梯度变化。

流通池法(flowthroughcell)收载于《美国药典》29版装置4、《英国药典》2004年版装置3及《日本药局方》第14版装置3。该装置对于测定难溶性药物和漂浮系统制剂具有一定的优势,一些研究也表明,应用流通池法所测体外释放度与体内药物吸收有较好的相

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关性。流通池法有如下优点:①对难溶性药物能较好地形成浸润;②能在实验过程中变换介质pH值;③漂浮系统制剂可定位于小流通杯中。

除上述几种装置外,有关于药物体外溶出度测定仪器的研究较多。例如应用传统的桨法在溶出杯中加,还,测定固体药物的

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。,但能否应2　体内外相关性

体外溶出度实验的目的是为了了解制剂的生物药剂学特点和预测 …… 此处隐藏：3751字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……