阿加曲班-临床应用进展(2)

剂量反应曲线 缓慢 急剧 缓慢

半衰期 15~30分钟 受剂量影响 110分钟

抗原性 — + +

阿加曲班在外科手术的应用

将60名接受阿加曲班抗凝治疗的患者分入以下4组：1组，心外科手术后进行抗凝治疗的20名患者；2组，8名为控制术前和术后急性肾衰竭进行体外连续血液滤过的患者，阿加曲班单独应用或与萘莫司他联合应用；3组，1名行降主动脉置换术的患者和15名接受经皮穿刺心肺支持患者；4组，16名进行包括腹主动脉在内血管手术的患者。每组个体化地设定目标ACT水平，发现和统计每组的出血并发症。结果：1组，0.4~0.8μg/kg/min剂量的阿加曲班就获得了150~180秒的目标ACT。2组，0.05~1.6μg/kg/min剂量的阿加曲班（联用）或者0.02~2.5μg/kg/min剂量的阿加曲班（单用）就获得了150~180秒的ACT。3组；0.05~3.86μg/kg/min的剂量获得180~200秒的ACT。4组；开始静脉注射0.1mg/kg阿加曲班，再给予2.0μg/kg/min的剂量，获得了150秒左右的ACT。

阿加曲班并不增加术后出血，也不对凝血-纤维蛋白溶解和血小板活性产生不良影响。在心血管手术中做为肝素的替代，阿加曲班是一种安全、有效和易用的抗凝剂，不引起任何术后出血并发症，也不影响纤维蛋白溶解活性及其血小板功能。

阿加曲班在内科疾病的应用

1．对下肢动脉血栓栓塞性疾病性的治疗

由于阿加曲班分子量小，对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用，对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性，因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成，对于慢性病变仍然有相当的作用。实验显示，无论体内还是体外，与灭活液相凝血酶比较，只需要两倍剂量的阿加曲班就可以中和与纤维蛋白结合的凝血酶；要达到同样程度的凝血酶灭活，水蛭素体外和体内的剂量要分别达到液相的23倍和4000倍。

由于阿加曲班对凝血酶（IIa）的直接抑制，大大降低了血浆中TAT（凝酶-抗凝血酶复合物血）、F1+2的水平，有效改善患者的高凝状态，在慢性血栓栓塞性疾病中有非常好的临床效果。另外它对改善ASO、DF病人的间歇性跛行的改善、溃疡的

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愈合也有很好的效果，能显著提高病人的ABI值，降低截肢的危险性。

2．脑血栓形成的治疗

急性缺血性脑卒中病人在阿司匹林的基础上，无论加用普通肝素还是低分子肝素，都不能减少脑卒中导致的死亡和严重致残，也不能防止再发生脑卒中，但有防止脑卒中病人发生深静脉血栓形成的作用。实验证明，阿加曲班可以降低继发脑微血栓形成，改善局部侧支脑血流，保护缺血半暗带，是通过降低局部凝血酶活性来实现的。

在日本进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验入选急性缺血性脑卒中病人119例，发病5日内治疗组接受阿加曲班60mg/d连续48h，接着20mg/d，连续5日，主要终点是随访28天病人整体神经缺损改善情况。结果：随访28天，48小时以内应用阿加曲班治疗的病人，与对照组比较整体改善具有统计学意义（48h 阿加曲班组改善率66.7％，对照组总体改善率只有23.7％，P<0.01），超过48小时尽管有效，但整体改善与对照组比较没有显著性差别。阿加曲班组和对照组脑出血发生率分别为1/60和2/59，都是轻微临床没有症状的脑出血，此试验导致阿加曲班在日本被批准用于缺血性脑卒中的治疗。

LaMonte复习了1005例发生HIT病人使用阿加曲班对神经系统并发症的影响，与对照组比较，阿加曲班明显减少HIT病人新发生的脑卒中，阿加曲班不增加脑出血的风险。

在美国和加拿大进行的ARGIS-1试验进一步评价阿加曲班治疗脑卒中的安全性，176例病人初步结果显示，脑卒中后12小时以内应用阿加曲班颅内出血与安慰剂比较没有明显增加。

3．急性心肌梗死溶栓

Theroux等人公布Argatroban用于心肌梗塞的试验(Argatroban in myocardial infarction, AMI)的初步结果。AMI是二期随机双盲安慰剂对照实验，将链激酶溶栓病人随机分为低、中两个剂量Argatroban组和安慰剂组。随访30日复合终点事件3组无差别，但胸痛3小时内溶栓亚组病人，较高剂量Argatroban组有显著的危险性降低。Argatroban的安全谱较好，在链激酶溶栓基础上用Argatroban不增加出血[15]。

2、阿加曲班与肝素作为t-PA溶栓治疗急性心肌梗死（AMI）的多中心、随机对比研究［10］

MINT研究是一项随机化、单盲试验，比较两种不同剂量的阿加曲班与UFH在125名患者中做为组织型纤溶酶原激活物（tPA）的辅助用药时的作用。符合入选标准的男性或非妊娠妇女均年满21岁，有起源于心脏的持续至少30分钟的胸前区疼痛，伴

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有至少2个临近导联的ST段升高0.2mV或更大，或2个或更多肢体导联ST段升高至少0.1mV。患者随后被随机分入3组中的1组。1组接受低剂量的阿加曲班（100ug/kg的负荷剂量超过1分钟，随后以1ug/kg/min的剂量输注6小时），2组接受高剂量的阿加曲班（100ug/kg的负荷剂量超过1分钟，随后以3ug/kg/min的剂量输注6小时），3组接受UFH（70U/kg负荷剂量超过1分钟，随后给予15U/kg/hr的剂量，不超过1500U/hr）。UFH的输注时间也是6小时。在研究药物开始使用5分钟内，给予所有患者组织型纤溶酶原激活物。先静脉注射15mg组织型纤溶酶原激活物，随后以0.75mg/kg（不超过50mg）的剂量输注30分钟，然后换成0.5mg/kg（不超过35mg）再输注60分钟。此外，在使用tPA之前1小时内给予160~325mg的阿司匹林。6小时后，调整所有药物剂量，以维持目标APTT在50~70秒之间。主要终点为90分钟时心肌梗死溶栓（TIMI）后获得3级血流的每组患者的百分数。临床终点为30天内综合死亡、非致死性心肌梗死（MI）、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉搭桥术（CABG）、心源性休克/充血性心力衰竭（CHF）、血运重建和缺血复发。UFH组42.1％的患者达到了主要终点（90分钟时TIMI后3级血流），低剂量阿加曲班组为56.8％（与UFH组相比，p=0.2），高剂量阿加曲班组为25.5％（与UFH组相比，p=0.13）。低剂量阿加曲班组有31.6％的患者出现临床终点，高剂量阿加曲班组有25％的患者出现，肝素组有37.5％的患者出现（p=0.23）。仅使用3小时后的患者的一个亚组对研究药物进行比较，显示高剂量阿加曲班组有显著优势。在这些患者中，高剂量阿加曲班组有57.1％的患者在90分钟时获得了TIMI 3级血流，而UFH组仅有20.0％的患者达到此标准（p=0.03）。

4．PCI后预防再闭塞

使用UFH进行抗凝时（未使用GP IIb/IIIa抑制剂或支架），PCI后再闭塞的危险为4.5~8.3％。因此，在过去PCI后抗凝治疗就是医学治疗的一个部分。Sakamoto及其同事们进行了一项研究以评价PCI后使用阿加曲班替代UFH时凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）的水平。凝血酶-抗凝血酶复合物是凝血酶产生的体内标志物。TAT水平高表示凝血酶水平增高，后者间接增加了PCI后再闭塞的危险。在42名参加试验的患者中，10名组成对照组的患者仅进行了冠状动脉血管造影术。另外32名患者被随机分入两个试验组，在PCI后持续输注UFH或者阿加曲班4天。开始时，两组都先静脉注射5000U剂量的UFH。PCI刚一结束，UFH组就立即输注400~600U/小时的UFH，阿加曲班组立即输注0.6~1.0mg/kg/小时的阿加曲班，以维持APTT 1.5~2倍于基础值。与未进行PCI的对照组相比，两组的TAT水平在PCI后初期都有增高。然而，研究药物输注开始4小时后，阿加曲班组的TAT水平降低，而UFH组的TAT水平在 …… 此处隐藏：4356字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……