抗血小板药物研究进展

抗血小板药物研究进展

杨宏艳，王晓良

摘要:目的

*

(中国医学科学院-北京协和医学院药物研究所，北京100050)

综述抗血小板药物的应用现状和研究进展。方法在总结国内外文献的基础上，对临床上现有的抗血小板药物

抗血小板药物开发是一个热门的研究领

以及正在研究中的新的抗血小板药物及其新靶标进行总结和分析。结果与结论

当前对血小板生物学以及对血小板黏附、活化和聚集相关的机制以及药物作用的潜在靶点有了越来越多的了解，笔者主域，

要从影响血小板黏附、活化扩增，抑制血小板聚集及抗血小板作用新靶点等方面进行综述，并对未来开发出具有临床作用的新靶点的抗血小板药物，为血栓栓塞性疾病提供安全、有效的药物治疗进行展望。关键词:血小板;血栓;抗血小板药物;血栓素;凝血酶中图分类号:R973

文献标志码:A

文章编号:1001－2494(2012)04－0250－05

验和临床评价做进一步验证。另外，已有研究显示从姜科植物姜黄的根茎提取的姜黄素可以抑制GPVI引起的人血小板聚集

［6］

血栓栓塞性疾病是人类的常见病和多发病，危害人类健康。心血管内膜损伤，血流减慢，血液凝固性升高都可导致血栓形成。临床常用的抗血栓药物主要分为抗凝血药、抗血小板聚集药和溶栓药3大类。血小板活化和聚集在血栓的形成中发挥着重要作用，因此抗血小板治疗仍是临床上预防和治疗血栓性疾病的重要手段。

一般来说，一个稳定的血小板栓子的形成需要经过3个不同阶段，即血小板黏附，血小板活化扩增和血小板聚集。新型抗血小板药物的发现和发展是一个热门领域，目前已采取许多策略通过干扰血小板黏附、活化或聚集以降低病理性血栓形成的风险。笔者从作用靶点及机制、存在的风险、及其未来的发展潜力等几方面对临床上已有的抗血小板药物和正在研究中的新的抗血小板靶点进行了讨论。1

影响血小板黏附的药物

参与血小板黏附过程的主要因素包括:血小板膜糖蛋白(glycoprotein，GP)、血管性血友病因子(vonWillebrandFac-tor，vWF)和内皮下组织中的胶原。血小板表面的膜糖蛋白含量丰富，其中糖蛋白Ⅰb－Ⅸ(GPⅠb－Ⅸ)和GPⅤ是血小板黏附到血管受损部位和血小板间相互作用的关键物质，作为黏附受体在促进血小板聚集和血栓增长中起重要作用

［1］

。阻断GPIb与vWF结合的ALX-0081、ALX-0681［7-8］

［9］

和ARC1779前景。2

已进入Ⅱ期临床试验阶段，具有良好的开发

影响血小板活化扩增的药物

一旦血小板已经黏附于内皮下暴露的胶原纤维，他们则

通过几种途径从循环系统中募集更多的血小板。例如通过激活GPVI，促进血栓素A2(TXA2)合成以及ADP和5-羟色HT)的释放，胺(5-使阴离子磷脂暴露在血小板表面。后者作为一种凝血因子装配表面，最终导致凝血酶大量产生，不仅催化血液凝固，而且导致血小板进一步的激活。这些激动剂的产生和/或分泌反过来又激活更多的血小板募集在血管损伤部位。目前已经开发出几种抑制这些血小板激活信号的抗血小板药物。2.1

影响血栓素A2(TXA2)的药物

TXA2是血小板活化和血管收缩强有力的激动剂，通过与G-蛋白偶联受体结合，引起磷脂酶C(PLC)β活化，细胞内钙离子增加，随后血小板被激活。阿司匹林是目前在抗血小板治疗中研究和应用最为广泛的抗血小板药物，主要通过抑制花生四烯酸环氧酶(COX)，使Ser-529和Ser-516不可逆的乙酰化，从而阻断TXA2的合成，发挥抗血小板的作用。尽管阿司匹林的抵抗性

［10］

。

vWF由内皮细胞合成和分泌，是血小板黏附功能所必需的因子。上述两种血小板膜糖蛋白形成复合物GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ，与vWF结合，使快速流动的血小板减速，再通过血小板表面的两类胶原受体:整合素α2β1和血小板膜糖蛋白Ⅵ(GPⅥ)与邻近的血小板牢固黏附。

GP或针对这些初始黏附步骤，药物可以通过拮抗vWF、抑制其与胶原蛋白结合，发挥强大的抗血小板作用。几种抑制血小板黏附的拮抗剂已经问世，如阻断GPIb的单克隆抗体6B4

［2］

［4］

、GPG-290、SZ2［3］等，阻断GPVI的EXP3179，整合

［5］

及出血的不良反应不容忽视，但由于

其确切的保护作用，仍然是预防心血管疾病的金标准。大量实验研究结果显示，多种植物中提取的活性物质可以通过抑制TXA2合成，进而抑制血小板的聚集。如从银杏中提取出的银杏内酯B和EGb761通过抑制TXA2的合成抑制胶原诱导的大鼠血小板聚集

［11-12］

，从伞形科植物阿魏、川芎的根茎

［13］

中提取的阿魏酸钠抑制兔血小板TXA2合成。从姜科植

素α2β1阻断剂，阻断vWF的人源化单克隆抗体AJW200、物姜黄的根茎提取的姜黄素抑制血小板激活因子(PAF)和

［14］

花生四烯酸(AA)引起的人血小板TXA2合成。槲皮素、

82D6A3等，但这些药物确切的作用还需要经过动物体内试

作者简介:杨宏艳，女，博士研究生药理学·250·

Tel:(010)63165330

研究方向:心血管药理学E-mail:wangxl@http://www.77cn.com.cn

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通讯作者:王晓良，男，研究员，博士生导师研究方向:心血管、神经

ChinPharmJ，2012February，Vol.47No.4中国药学杂志2012年2月第47卷第4期

［15］

1活性，白藜芦醇抑制COX-减少TXA2合成。口服给予小板活化信号放大，从而导致血小板形状的变化和弱的可逆HT与血管平滑肌细胞的5-HT2A受体结合，的聚集。5-作为血管收缩剂，发挥促进血栓形成和闭塞血管的作用

［21］

TXA2受体拮抗剂S18886(terutroban)可以快速抑制猪的支架血栓模型中多种诱导剂引起的血小板聚集，抑制血栓形成，不延长出血时间2.2

［16］

。另

。

HT水平较外发现，冠状动脉疾病、中风和其他疾病患者的5-5-HT2A受体拮抗剂可能成为抗血小板和抗血栓治高，因此，5-HT引起的血小板活疗的潜在靶点。然而，必须指出的是，化是微弱、可逆的。因此，在多种心血管疾病的治疗中观察HT2A受体拮抗剂，到的具有临床潜力的5-大多数情况下并不HT2A受体一定直接反映拮抗剂的抗血小板活性，而是阻断5-的不同功能(包括血管收缩)的综合结果。例如，酮色林，可HT2A受体阻断剂，HT诱导能是目前已知的最好的5-抑制5-的血小板聚集

［22］

嘌呤受体拮抗剂

P2Y12和P2X1。血小板表面有3种嘌呤受体:P2Y1、

P2Y1和P2Y12两个受体被ADP激活，通过G蛋白与细胞内效应分子相偶联。其中P2Y1偶联Gq蛋白，激活PLCβ，引起血小板形态改变和可逆的聚合。P2Y12偶联Gi蛋白，抑制腺苷酸环化酶，引起持续的血小板聚集，但不发生形状的改变。P2Y1和P2Y12需要同时激活才能获得正常ADP诱导的血小板活化和聚集。P2X1受体可以被ATP激活，当血小板活化后，引起细胞外Ca

2+

。然而，由于其抑制血管收缩，其潜在的主

ATP同时拮抗的快速内流。另一方面，要治疗是降低血压。在酮色林预防动脉粥样硬化并发症的酮色林并没有明显地减少动脉粥样硬化并发研究中发现，

症。相反，甚至观察到了酮色林和排钾利尿剂合用导致患者死亡率增加的不良相互作用。

HT2A受体拮抗剂SL65.0472抑此外，新研发的选择性5-HT诱导的人血小板聚集和血管收缩制5-犬心绞痛模型中血栓的形成

［21］

［23］

P2Y受体，抑制ADP引起的血小板激活。这两者在一起，使得3个嘌呤受体成为抗血小板药物发展的重要靶点。 …… 此处隐藏：17225字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……