阿片耐受_一种潜在的痛觉过敏

阿片耐受_一种潜在的痛觉过敏

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阿片耐受———一种潜在的痛觉过敏

曹君利1　周文华2　杨国栋2　曾因明3

(1徐州医学院附属医院麻醉科;2宁波市戒毒研究中心,宁波315010;3江苏省麻醉学重点实验室,徐州221002)

摘要　,

它们之间存在着密切的联系。本文从行为学、种潜在的痛觉过敏;从NMDA、中枢敏感化和神经元可,为更好地理解阿片耐受和痛觉过敏机制提供新的思路。关键词　;脊髓;信号转导学科分类号　Q426　　阿片耐受(tolerance)是指长时间使用阿片类药物后其镇痛作用逐渐减退以至消失,或如要得到同样的镇痛效果需要逐渐增加阿片类药物的剂量。痛觉过敏(hyperalgesia)是指外周组织损伤或炎症导致的对伤害性刺激产生过强的伤害性反应,或对非伤害性刺激产生伤害性反应即痛觉异常(allodynia)。现在研究表明,这两个表面上并不相干的概念之间存在着密切的联系。有人甚至认为,阿片耐受产生的原因是由于长时间使用阿片类药物引起的痛觉过敏对抗了阿片类药物的镇痛作用(Gutstein.1996)。这一观点虽有一定的片面性,但使人们认识到阿片耐受和痛觉过敏并非两个孤立的病理过程。二者涉及的一个共同基础———伤害性信息调制,使它们之间的联系成为可能。随着对这两个病理过程机制探讨的深入,发现在二者的形成和发展中存在着一些共同的机制,如NMDA受体的激活、第二信号转导系统及NO的作用、中枢敏感化和神经元可塑性改变等。本文就它们共同的神经生物学基础进行综述,为更好地理解痛觉生理及阿片耐受机制提供帮助。

一、阿片耐受———一种潜在的痛觉过敏

“阿片耐受伴随着一种潜在的痛觉过敏(latenthyperalgesia)”的观点较为确切地说明了阿片耐受和痛觉过敏之间的关系。所谓的“潜在性”是指阿片耐受导致的痛觉过敏需要某种刺激激发,或同等刺激诱发的痛觉过敏,在阿片耐受个体的表现要远强烈于非阿片耐受个体。Laulin等(1999)在大鼠急性和慢性海洛因镇痛耐受模型上,发现耐受大鼠对机械性和温热刺激的痛觉阈值明显降低,此现象与外周

组织损伤或炎症导致痛觉过敏时,痛觉阈值降低相似;Rohde等(1997)的研究表明,阿片耐受显著增加福尔马林痛敏大鼠的缩爪(flinch)现象;在阿片耐受纳洛酮催促的戒断大鼠,不仅表现出痛觉阈值的降低,而且出现明显的痛觉异常现象,如触觉痛(touch2evokedpain)。

Fos是由能对外界刺激快速作出反应的即刻早期基因(immediateearlygene)c2fos编码的一种核蛋白。Fos在中枢神经系统某些部位(如脊髓背角)的表达可作为伤害性刺激的一个标志;有研究表明,Fos在背角表达的数量与伤害性刺激的强度呈正相关。也可作为镇痛药物有效性的一种标志,如预先注射吗啡可抑制福尔马林刺激诱发的背角Fos表达,且存在明显的量效关系。此外,它还可作为细胞水平神经元活动程度的指标。Rohde等[1]研究发现,福尔马林致痛的吗啡耐受大鼠较福尔马林致痛的正常大鼠脊髓背角Fos表达显著增加,不仅表现为数量上的增加,且在分布上已不局限在同侧(刺激

)和颈部(Ⅴ、)(伤害性感觉传侧)背角浅层(Ⅰ、ⅡⅥ

δ、入AC纤维末梢的终止所在),在同侧全层和对侧均有分布[3];纳洛酮催促戒断大鼠,在不给予任何刺激情况下,两侧背角也出现大量Fos表达。以上实验说明,阿片耐受时背角神经元兴奋性增加(兴奋阈值降低),在存在刺激的情况下,一方面对伤害性刺激的反应增强,另一方面将非伤害性刺激易化为伤害性刺激,最终导致神经元活动增加,Fos表达增加。利用电生理的方法进一步证实这种观点,痛觉过敏时背角神经元对各种刺激(包括伤害和非伤害性刺激)诱发的和自发的放电频率均明显增加[2];

阿片耐受_一种潜在的痛觉过敏

266 象痛觉过敏一样,阿片戒断时背角及背根神经节神经元自发放电频率也明显增加(Ennis.1998)。以上行为学、形态学以及功能指标都为“阿片耐受伴随着一种潜在的痛觉过敏”的观点提供了有力的证据。

二者之间的联系和影响是相互的。研究表明,预先存在的痛敏状态或在给予阿片时伴随伤害性刺激也可影响阿片耐受的发展。Vaccarino等[3]报道,福尔马林痛敏大鼠吗啡耐受明显减轻;在给予吗啡同时予以伤害性刺激可抑制吗啡耐受的发展。其机制现在仍不完全清楚,性阿片肽、二、脊髓背角δ、站,由AC纤维传入的伤害性信息,通过背角上行

投射神经元传递到上位高级中枢;同时,背角又是一个重要的痛觉调制中枢,除为脑干下行抑制系统提供执行场所外,还可通过自身中间神经元来调制伤害性信息的传递。现已阐明,阿片类药物的镇痛机制,一是激活背角阿片肽能中间神经元;二是激活中脑导水管周围灰质(PAG)的阿片受体,通过兴奋脑干下行抑制系统作用于背角神经元,通过这两条途径发挥其突触前抑制作用———减少神经递质释放,和突触后抑制作用———抑制伤害性信息上传,从而产生镇痛。研究表明,凡能影响脊髓水平伤害性信息调制的神经递质/受体系统,也都参与了阿片耐受的形成和发展。脊髓水平给药可抑制阿片耐受,减轻阿片戒断症状,也可诱发某些戒断症状。De2lander等[4]认为,脊髓是阿片耐受产生的关键部位。

的背角神经元“windup”现象;利用离子微透析和电生理技术研究发现,NMDA和Glu可兴奋背角神经元,提高背角神经元对伤害性和非伤害性刺激的反应,扩大神经元的接受域(receptivefield);鞘内应用NMDA或Glu在行为上产生NMDA受体拮抗剂可阻断的痛觉过敏或痛觉异常现象(Coderre等.1993)。

(,NMDA受体拮抗,(以甩尾反射作),在其他竞争性或非竞争性NMDA受体拮抗剂也得到同样的结果;进一步的研究显示,MK801抑制吗啡耐受的位点是在脊髓水平[5,6]。Trujillo的工作开辟了阿片耐受研究的新领域,此

后,NMDA受体和阿片耐受的关系得到更为广泛和深入的研究。Kolesnikov等[7]报道,在缺乏NMDA

δ受体激动剂受体的129/svev小鼠,长时间使用μ、

不再产生镇痛耐受;在CD1小鼠预先给予NMDA

可降低吗啡的镇痛作用,加速其耐受的产生,而在129/svev小鼠则无此效应。LeGuen等(1999)研究表明,NMDA受体拮抗剂与吗啡合用9天后,急性应用吗啡仍能有效抑制角叉菜胶诱发的脊髓背角Fos表达,该实验为NMDA受体参与阿片耐受提供

了形态学依据。电生理研究表明,脑室内注射NM2DA受体拮抗剂能阻断阿片戒断时蓝斑核(LC)神经元自发放电增加。Dunbar等[8]发现反复阿片自然戒断可引起由NMDA受体介导的痛觉过敏。这些实验都充分说明了NMDA受体的激活在阿片耐受中发挥重要作用。

NMDA受体既参与了痛觉过敏又参与了阿片耐受,但其激活和维持激活机制存在差异。在痛觉

δ、过敏中,外周组织损伤或炎症可通过激活AC纤

维在背角大量释放Glu和SP,Glu可直接激活突触后膜的NMDA受体;而SP激活突触后膜的NK21受体后,通过G蛋白活化PLC,在PLC的作用下,PI水解生成IP3和DG,IP3动员内质网内Ca2+释放,DG进一步激活PKC,PKC转位至细胞膜磷酸化NMDA受体,使NMDA受体的兴奋性升高和Ca2+内流增加。NMDA受体激活后又可进一步活化PKC,而Ca2+浓度的升高也可影响PKC的活性,从而形成一种正反馈;此外,Glu还可通过代谢型谷氨酸受体(mGlu1和mGlu5)激活PKC。而在阿片耐受中,一方面通过激活μ受体,使PKC活性提高和转位;另一方面长时间使用阿片后,cAMP/PKA通

在阿片耐受的研究中,多数行为学实验是以甩尾反射作为痛反应指标,而甩尾反射是一个单纯的脊髓反射,不需脊髓上神经系统的参与,它反应伤害性信息在脊髓水平的整合作用,说明脊髓是许多药物抑制阿片耐受的作用位点之一。因此,有理由相信,脊髓背角不但是伤害性信 …… 此处隐藏：7053字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……